Thèse soutenue

Analyse de l'expression des microARNs circulants dans un modèle animal de la maladie d'Alzheimer
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Auteur / Autrice : Ruth Elizabeth Aquino Ordinola
Direction : Chantal PichonCristina Guerra-Giraldez
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Biologie moléculaire et cellulaire
Date : Soutenance le 22/12/2021
Etablissement(s) : Orléans en cotutelle avec Universidad Peruana Cayetano Heredia
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de biophysique moléculaire (Orléans ; 1967-....)
Jury : Président / Présidente : Steeve Hervé Thany
Examinateurs / Examinatrices : Patrick Baril, Rosa Patricia Herrera Velit, Elise Lepeltier
Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Denoyelle, Fani Pereira de Sousa

Résumé

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Parmi les maladies neurodégénératives, la maladie d'Alzheimer (MA) est la forme la plus courante de démence sénile caractérisée, dans sa forme typique, par une perte de mémoire immédiate et d'autres capacités cognitives liés au déclin graduel de la viabilité des cellules nerveuses et de l’activité de différentes régions du cerveau. La maladie est également associée à l'accumulation anormale de bêta-amyloïde (βA) et de la protéine Tau dans le cerveau. Le principal problème de la maladie d'Alzheimer est sa détection très tardive qui laisse très peu de place aux stratégies thérapeutiques. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de cette pathologie dans des modèles animaux est essentiel pour identifier des biomarqueurs diagnostiques beaucoup plus fiables et pour concevoir des thérapies efficaces. L'analyse des microARNs circulants a ouvert un champ d'exploration pour l'identification de biomarqueurs liés au dérèglement de diverses pathologies. Ici, nous avons évalué l'expression des microARN circulants (miARNs) dans un modèle de pathologie d’Alzheimer induit par infusion dans les 2 hémisphères d’hippocampe de rats des formes agrégées du peptide βA 1-42. Nos résultats révèlent que la présence de ce peptide est suffisante pour déclencher une perte de l’activité cognitive des rats, une astrogliose et le dérèglement de l’expression de 3 miARNs circulants (miARN-29a, - 29c, et -146a). Nous montrons la cinétique d'expression de ces miARNs et rapportons des différences d’expression notamment du miARN-146a. Nous avons finalement concentré nos études sur ce miARN et avons étudié son rôle biologique dans des cultures primaires astrocytes de rat, utilisé comme modèle in vitro de la maladie d’Alzheimer. Nous avons observé que bien que ce miARN-146a est capable d'interagir avec leurs gènes cibles transcriptomiques tels que IRAK 1/2 et TRAF-6, le traitement des cellules avec le peptide βA 1- 42 sous sa forme oligomérique ou fibrillaire ne conduit pas à une réponse inflammatoire. De manière générale, nous rapportons pour la première fois le dérèglement de l’expression de microARNs circulants qui peuvent être directement corrélés à la présence de forme agrégée de βA 1-42, un composant essentiel de l’aggravation chronique de cette pathologie. Nous avons également apporté des données mécanistiques sur le rôle du miARNA-146a dans cette pathologie. Ces résultats prometteurs méritent d'être exploités dans des études à long terme notamment pour évaluer leur potentiel application dans le diagnostic clinique de la maladie Alzheimer.