Développement de nouvelles approches bioinformatiques pour l'analyse omique de l'ADN tumoral libre circulant des lymphomes

Development of new bioinformatics algorithms for the analysis of cell-free DNA for the management of lymphoma

• Auteur / Autrice : Pierre-Julien Viailly
• Direction : Fabrice Jardin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 17/12/2021
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Cancer and Brain Genomics (Rouen ; 2022-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Hélène Delfau-Larue
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabrice Jardin, Marie-Hélène Delfau-Larue, Hélène Dauchel, Bruno Tesson, Pierre Sujobert
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mary Callanan

Mots clés

Mots clés contrôlés

Séquençage à haut débit

Biopsie

Lymphomes

Mots clés libres

Lymphome

Biopsie Liquide

Séquençage de nouvelle génération

Lymphoma

Liquid biopsy

Next-generation sequencing technologies

Résumé

En France, le lymphome est le 6e cancer le plus fréquent avec chaque année environ 15 000 nouveaux cas diagnostiqués et près de 4 500 décès. Derrière cette maladie se cache en réalité une très grande hétérogénéité tant sur le plan clinique que phénotypique. Le développement des approches d’immunohistochimie, de cytogénétique et l’avènement récent des séquenceurs de nouvelle génération permettent une caractérisation toujours plus précise de cette maladie via la quantification de plusieurs biomarqueurs à partir de la tumeur. L’intégration de ces différentes sources de données a permis une meilleure classification des lymphomes aujourd’hui scindés en plusieurs dizaines d’entités distinctes.Le concept de biopsie liquide, qui regroupe un ensemble d’examens réalisés à partir de fluides biologiques tels que le plasma, est devenu un enjeu majeur de ces dernières années. La biopsie liquide, en permettant une détection non invasive des biomarqueurs issus de la tumeur à différents temps de la prise en charge du patient, permet de suivre l’évolution de la maladie et pourrait permettre à plus ou moins moyen terme de proposer aux patients le bon diagnostic, le bon traitement et au bon moment de la maladie via le développement des thérapies ciblées.Les travaux de ce mémoire visent à présenter les différents développements bioinformatiques menés afin de mieux caractériser les biopsies liquides par séquençage à haut-débit. Différents algorithmes, intégrant ou non des barcodes moléculaires, seront détaillés et associés à des exemples d’application en conditions réelles. Un état de l’art antérieur au développement des nouveaux outils sera présenté et leurs limites seront discutées.

Lymphoma is the sixth most common cancer in France with 15,000 new cases diagnosed and 4,500 deaths each year. Lymphomas are very heterogeneous diseases both in clinical and phenotypic aspects. The development of immunohistochemistry, cytogenetics and more recently next generation technologies gives a more precise picture of this disease by allowing the measure of several biological parameters from the tumor tissue to guide the diagnosis. The integration of these different data sources allows a better classification of lymphomas which are today divided into several dozen distinct entities in the last WHO classification.The concept of liquid biopsy, which consists in extracting a set of biological features no longer from the tumor but from biological fluids such as plasma, has become a major research axis. Liquid biopsy allows to extract biological parameters from the tumor tissue of origin at different stages of the disease to help with disease monitoring or to adapt treatments in case of relapse for example.The present work consisted in developing new bioinformatics algorithms to improve the analysis of lymphoma cell-free DNA samples using various high-throughput sequencing technologies. Unique molecular barcodes combined with the use of these new algorithms will be discussed. Each new program will be put into perspective with previously published algorithms.