Apports de la Médecine de Précision à la Neurochirurgie : Applications aux Glioblastomes

Contribution of Precision Medicine to Νeurοsurgery : Αpplicatiοns to Gliοblastomas

• Auteur / Autrice : Vianney Gilard
• Direction : Stéphane Marret, Soumeya Bekri
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 29/11/2021
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Cancer and Brain Genomics (Rouen ; 2022-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques / GPMCND
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Président / Présidente : Abdellah Tebani
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Marret, Soumeya Bekri, Abdellah Tebani, Emeline Tabouret
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Michel Lefranc, Abderrahim Oussalah

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancérologie

Apprentissage automatique

Spectrométrie de masse

Métaomique

Métabolomique

Tumeurs cérébrales

Glioblastome

Mots clés libres

Glioblastome

Gliome de haut grade

Tumeur cérébrale

Neuro-oncologie

Métabolomique

Omique

Spectrométrie de masse

Apprentissage automatique

Glioblastoma

High grade glioma

Brain tumor

Neuro oncology

Metabolomics

Omics

Mass spectrometry

Machine learning

Résumé

La médecine de précision vise à placer le patient au centre du parcours de soins en intégrantles données médicales et biologiques individuelles tout en tenant compte de la grande diversité entreles individus. Ces nouvelles approches nous invitent à nous réinventer en tant que neurochirurgienset à remettre en question notre pratique et notre métier notamment en neuro-oncologie. Leglioblastome est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente chez l'adulte et consiste en uneinfiltration progressive de la substance blanche par des cellules tumorales. La survie moyenne est de15 à 17 mois. Compte tenu de ce pronostic agressif, il est urgent de mieux comprendre les mécanismessous-jacents du glioblastome afin de dévoiler de nouvelles stratégies diagnostiques et des ciblesthérapeutiques grâce à une compréhension plus approfondie de sa biologie. Pour ces raisons, dansce travail, nous avons réalisé des études métabolomiques ciblées et non ciblées sur des échantillonsde tissus et de plasma provenant de patients atteints de glioblastome. Cette étude a révélé 176 lipideset métabolites exprimés de manière différentielle, 148 dans le plasma et 28 dans les échantillons detissus. Les principales classes biochimiques comprennent les phospholipides, les acylcarnitines, lessphingomyélines et les triacylglycérols. Les analyses fonctionnelles ont révélé un remodelagemétabolique profond des lipides et des substrats énergétiques des glioblastomes, ce qui dévoile lerôle majeur des lipides dans la progression tumorale en modulant son propre environnement. Dansl'ensemble, notre étude démontre un remodelage métabolique in situ et systémique dans leglioblastome qui nous éclaire sur sa plasticité biologique sous-jacente et sa progression afin de faireévoluer le diagnostic et/ou les stratégies thérapeutiques.

Precision medicine aims to bring the patient at the center of the healthcare ecosystem byintegrating individual medical and biological data while taking into account the great diversitybetween individuals. These new approaches invite us to reinvent ourselves as neurosurgeons and toquestion our practice and profession especially in neuro-oncology. Glioblastoma is the most commonmalignant brain tumor in adults and consists in a progressive infiltration of the white matter bytumoral cells. The mean survival is between 15 to 17 months. Given this aggressive prognosis, thereis an urgent need for a better understanding of the underlying mechanisms of glioblastoma to unveilnew diagnostic strategies and therapeutic targets through deeper understanding of its biology. Forthese reasons, in this work, we performed targeted and untargeted metabolomics-basedinvestigations on both tissue and plasma samples from patients with glioblastoma. This studyrevealed 176 differentially expressed lipids and metabolites, 148 in plasma and 28 in tissue samples.Main biochemical classes include phospholipids, acylcarnitines, sphingomyelins and triacylglycerols.Functional analyses revealed deep metabolic remodeling in glioblastoma lipids and energysubstrates, which unveils the major role of lipids in tumor progression by modulating its ownenvironment. Overall, our study demonstrates in situ and systemic metabolic rewiring inglioblastoma that could shed light on its underlying biological plasticity and progression to informdiagnosis and/or therapeutic strategies.