Caractérisation de cibles thérapeutiques innovantes pour lutter contre la bactérie Acinetobacter baumannii

Characterization of innovative therapeutic targets to fight against the bacterium Acinetobacter baumannii

• Auteur / Autrice : Brandon Robin
• Direction : Emmanuelle Dé, Valérie Perrot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 15/12/2021
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Polymères, biopolymères, surfaces (Saint-Etienne-du-Rouvray, Seine-Maritime ; 1974-...)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation de la thèse : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Marc Berjeaud, Anaïs Potron
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Naas, Christophe Grangeasse

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux antibiotiques

Protéines -- Modifications posttraductionnelles

Acétylation

Protéomique

Biofilms

Acinetobacter baumannii

Mots clés libres

A. baumannii

Biofilms

Résistance

Protéomique

Modifications post-traductionnelles

Acétylation

Succinylation

A. baumannii

Biofilms

Resistance

Proteomics

Post-translational modifications

Acetylation

Succinylation

Résumé

Acinetobacter baumannii est l’une des bactéries pathogènes les plus préoccupantes à ce jour. Elle provoque des infections à biofilms qui sont chroniques et persistantes. Ces infections sont souvent associées à des dispositifs médicaux (ventilation, sondes, cathéters, etc.), très présents dans les unités de soins intensifs. Les professionnels de santé se trouvent parfois dans une impasse thérapeutique, avec une quasi-inefficacité des antibiotiques de la pharmacopée actuelle pour les souches les plus résistantes. Par conséquent, il est nécessaire de mieux comprendre la physiologie de cette bactérie, notamment en biofilm, afin de trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans un premier temps, nous avons rapporté l’importance de l’accumulation du transporteur ABC tripartite MacAB-TolC pour la maintenance des biofilms matures, au sein desquels règnent stress et carences. Sa présence permet au pathogène de conserver une rigidité membranaire suffisante pour éviter la lyse cellulaire, mais permet aussi de maintenir l’homéostasie du fer et du soufre. Ce système participe donc à la persistance sous forme de biofilms. Dans un second temps, nous avons montré que les modifications post-traductionnelles (acétylation et succinylation sur la lysine) peuvent réguler la formation du biofilm, la motilité bactérienne et l’adhésion aux cellules pulmonaires humaines. Cette régulation est permise grâce à deux enzymes de la famille des sirtuines: CobB et Sir2-Ab17, qui peuvent donc constituer de futures cibles thérapeutiques.

Acinetobacter baumannii is one of the most problematic pathogens. It causes chronic and persistent biofilm infections worldwide. In most cases, these infections are associated with medical devices (ventilation, probes, catheters, etc.), usually present in intensive care units. Health care professionals are sometimes in a therapeutic impasse, as the current antibiotics becomes ineffective on the most resistant strains. Therefore, it is necessary to better understand the physiology of A. baummanni to develop new therapeutic options. First, we reported the importance of the ABC transporter MacAB-TolC accumulation for the maintenance of mature biofilms. Its presence allows to maintain membrane rigidity and prevent cell lysis in response to osmotic stress. Its accumulation allows also to maintain iron and sulfur homeostasis. Thus, this system participates to A. baumannii biofilm persistence. In a second step, we showed that post-translational modifications (acetylation and succinylation on lysine) can regulate biofilm formation, bacterial motility and adhesion to human lung cells. This regulation is enabled by two enzymes of the sirtuin family: CobB and Sir2-Ab17, which may therefore constitute future therapeutic targets