Etude de la fonctionnalisation de thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones via des sel de diaryliodonium et synthèse de nouvelles thiazolo[4,5-g]quinazolin-8(7H)-ones, potentiels inhibiteurs de kinases.

Study of fonctionnlaisation of thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones via diaryliodonium salts and new synthesis of thiazolo[4,5-g]quinazolin-8(7H)-ones,potential kinases inhibitors

• Auteur / Autrice : Alexandra Pacheco-Benichou
• Direction : Thierry Besson, Corinne Fruit
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 12/11/2021
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation de la thèse : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....)
• Jury : Président / Présidente : Cécile Perrio
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thomas Cailly
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascale Moreau, Anne Gaucher

Mots clés

Mots clés contrôlés

Micro-ondes

Arylation

Sels d'iodonium

Composés hétérocycliques

Mots clés libres

Hétérocycles

Sels de diaryliodonium

C-H arylation

Pyrimidinones

Quinazolin-4-ones

Benzo[d]thiazole

Thiazoloquinazolinones

Micro-ondes

Heterocycles

Diaryliodonium salts

C-H arylation

Pyrimidinones

Quinazolin-4-ones

Benzo[d]thiazole

Thiazoloquinazolinones

Microwaves assisted chemistry

Résumé

La synthèse de structures polyhétérocycliques aromatiques est étudiée par notre groupe depuis plus de vingt ans. La modulation fonctionnelle de ces noyaux a conduit à deux composés de référence, inhibiteurs de la kinase DYRK1A : EHT1610 et FC162. Afin de comprendre l’implication de cette kinase dans des maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer, nous avons envisagé de concevoir le premier radiotraceur de DYRK1A en radiomarquant les composés développés précédemment. La première partie de cette thèse a été consacrée à l’étude de la cyanation en position C2 de thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones à partir de dérivés de type diaryliodonium, d’ester boronique ou iodés. Ces travaux ont révélé la difficulté d’obtenir un sel d’hétéroaryliodonium ou un ester boronique à partir d’hétérocycles. La cyanation à partir d’une source d’ion cyanure non toxique par réaction de couplage croisé catalysée au palladium ou au cuivre s’est également révélée infructueuse. Dans une deuxième partie, une nouvelle méthode éco-compatible permettant l’arylation des hétérocycles développés par le laboratoire a été étudiée en utilisant des sels de diaryliodonium comme partenaires de couplage. La méthode développée a été appliquée avec succès à divers hétérocycles originaux comportant un motif pyrimidinone fusionné. Une troisième partie a été consacrée à de nouvelles voies de synthèse de thiazolo[4,5-g]quinazolin-8(7H)-ones fonctionnalisées en position C7, potentiels inhibiteurs de kinases. Le cycle thiazole fusionné à une quinazoline a été obtenu par cyclisation d’un dérivé inédit de N-arylcyanothioformamides. Durant ce travail, 60 nouveaux hétérocycles ont été synthétisés.

The synthesis of aromatic polyheterocyclic structures is studied by our group for more than twenty years. The functional modulation of the scaffolds led to two hits compounds, inhibitors of kinase DYRK1A belonging to the CMGC group. To understand the implication of this kinase in neurodegenerative diseases (e.g. Alzheimer Disease), we envisioned to design the first radiotracer of DYRK1A by radiolabeling the hit compounds developed previously. The first part of this manuscript investigates the cyanation reaction of thiazolo [5,4-f] quinazolin-9 (8H) -ones from diaryliodonium, boronic ester or iodine derivatives. This work reveals the difficulty of synthesizing a heteroaryliodonium salt or a boronic ester from the studied heterocycles. Cyanation from a non-toxic cyanide ion source by palladium or copper catalyzed cross-coupling reaction was also unsuccessful. A second part is focus on a new eco-friendly method for the modulation of heterocycles developed by the laboratory with diaryliodonium salts as arylating agents of heteroaromatic rings. This new methodology was successfully applied to original heterocycles including a fused pyrimidinone. A third chapter described new access to linear thiazolo [4,5-g] quinazolin-8 (7H) -ones, functionalized at the C7 position. The thiazole ring fused to a quinazoline was successfully realized by cyclizing of a novel N-arylcyanothioformamides. During this work around 60 novel products were synthesized and characterized.