Contrôle épigénétique de l'angiogenèse et de la lymphangiogenèse cardiaque induit par les cellules myéloïdes.

Epigenetic control of myeloid cells-induced cardiac angiogenesis and lymphangiogenesis

• Auteur / Autrice : Julie Rondeaux
• Direction : Ebba Brakenhielm
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 08/04/2021
• Etablissement(s) : Normandie en cotutelle avec 169313840
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : EnVi - Endothélium, valvulopathies et insuffisance cardiaque (Rouen ; 2012...) - EnVi - Endothélium, valvulopathies et insuffisance cardiaque (Rouen ; 2012...) - EnVi - Endothélium, valvulopathies et insuffisance cardiaque (Rouen ; 2012...)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Dubus
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ebba Brakenhielm, Isabelle Dubus, Clément Cochain, Sylvain Fraineau
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Stéphane Germain, Caroline Conte

Mots clés

Mots clés contrôlés

Macrophages

Infarctus du myocarde

Monocytes

Inflammation

Mots clés libres

Inflammation cardiaque

EZH2

Monocytes

Gènes bivalents

Infarctus du myocarde

Macrophages M2

Cardiac inflammation

EZH2

Monocytes

Bivalent genes

Myocardial infarction

M2 macrophages

Résumé

La régulation épigénétique de la méthylation de la lysine 27 de l'histone H3 (H3K27) a été récemment mise en évidence comme une étape clé de la polarisation en macrophages alternatifs de type M2, essentiels pour la réparation cardiaque après un infarctus du myocarde (IDM).Nous avons émis l'hypothèse que l’enzyme épigénétique EZH2, responsable de la méthylation de H3K27, pourrait agir comme un point de contrôle épigénétique au cours de ce processus. Nous démontrons pour la première fois une localisation cytoplasmique ectopique et potentiellement inactive de l'enzyme épigénétique EZH2, lors de la différenciation des monocytes en macrophages M2 in vitro ainsi que dans les macrophages M2 in vivo au cours d'une inflammation cardiaque post-IDM. De plus, nous montrons que l'inhibition pharmacologique d'EZH2, avec le GSK-343, résout la méthylation de H3K27 au niveau du promoteur des gènes bivalents, améliorant ainsi leur expression pour promouvoir les fonctions de réparation des monocytes humains. Conformément à cet effet protecteur, le traitement avec le GSK-343 accélère la résolution inflammatoire cardiaque empêchant l'expansion de la zone lésée et le dysfonctionnement cardiaque post-IDM in vivo.En conclusion, notre étude révèle que la modulation épigénétique des cellules immunitaires infiltrant le coeur peut être prometteuse pour limiter le remodelage cardiaque indésirable post-IDM.

Epigenetic regulation of histone H3 lysine 27 (H3K27) methylation has recently emerged as a key step during alternative M2-like macrophage polarization, essential for cardiac repair after Myocardial Infarction (MI).We hypothesized that the epigenetic enzyme EZH2, responsible for H3K27 methylation, could act as an epigenetic checkpoint regulator during this process. We demonstrate for the first-time that EZH2 ectopically localizes to the cytoplasm, where it may be inactive, during monocytes differentiation into M2 macrophages in vitro as well as in M2 polarized macrophages in vivo during cardiac inflammation post-MI. Moreover, we show that pharmacological EZH2 inhibition, with GSK-343, resolves H3K27 methylation at the promoter of bivalent genes, thus enhancing their expression to promote human monocyte repair functions. In line with this protective effect, GSK-343 treatment accelerated cardiac inflammatory resolution preventing infarct expansion and subsequent cardiac dysfunction post-MI in vivo.In conclusion, our study reveals that epigenetic modulation of cardiac-infiltrating immune cells may hold promise to limit adverse cardiac remodeling post-MI.