Les interactions entre la pyrazinamide et des dérivés d'urée et leur rôle dans la stabilisation de la forme gamma de la pyrazinamide

The interactions between pyrazinamide and urea derivatives and their role in the stabilization of the gamma form of pyrazinamide

• Auteur / Autrice : Kangli Li
• Direction : Ivo B. Rietveld
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique
• Date : Soutenance le 23/03/2021
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physique, sciences de l’ingénieur, matériaux, énergie (Saint-Etienne du Rouvray, Seine Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation de la thèse : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Sciences et méthodes séparatives (Mont-Saint-Aignan (Seine-Maritime) ; 2000-...)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ivo B. Rietveld, Maria Ermelinda S. Eusébio, Elias Vlieg, Gérard Coquerel, Gabin Gbabode, Dino Aquilano
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Maria Ermelinda S. Eusébio, Elias Vlieg

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sublimation (physique)

Dynamique moléculaire

Diagrammes de phases

Polymorphisme (cristallographie)

Pyrazinamide

Mots clés libres

Pyrazinamide

Polymorphisme

Additifs

Diagramme de phase

Interactions intermoléculaires

Sublimation

Spray dry

Pyrazinamide

Polymorphism

Additives

Phase diagram

Intermolecular interactions

Sublimation

Spray drying

Résumé

Une étude précédente a montré que la forme γ de la pyrazinamide, laquelle est métastable à la température ambiante, a une forte persistance dans le temps quand elle est obtenue par voie du spray dry en présence de la 1, 3-diméthylurée. Ainsi l’objectif de cette thèse est de chercher à expliquer ce phénomène de persistance dans le temps pour cette forme de la pyrazinamide. Le sujet de thèse est divisé en trois parties : Une première partie qui va exploiter les différentes méthodes de préparation des quatre formes connues de la pyrazinamide ainsi que leurs propriétés physiques en particulier leur comportement thermique. Le diagramme de phase entre la pression et la température pour les phases α et γ a été construit et que leur température de transition se trouve être à 392 K, 20 K de moins que la valeur existante dans la littérature. A la température ambiante, la forme γ est plus stable que la forme α au-dessus d’une pression de 260 MPa. La deuxième partie de la thèse traite les relations entre la pyrazinamide et un certain nombre des dérivés de l’urée comme l’acétamide urée, la 1, 3-diméthylrée et la tétraméthylurée. La technique de la Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) a été utilisée pour visualiser les interactions entre molécules de la pyrazinamide d’une part et d’autre part entre la pyrazinamide et les dérivés de l’urée en solution. Les hydrogènes du groupement amine de la pyrazinamide interagissent avec le groupement carbonylé des dérivés de l’urée et vice versa. En plus la cristallisation par voie de sublimation et la morphologie des cristaux γ obtenus en présence et en absence de dérivés de l’urée ont été analysées à travers une étude statistique (plus de 500 monocristaux). Le taux de cristallisation augmente considérablement en absence de dérivés de l’urée (par exemple : le temps d’induction de la forme γ en présence de la 1, 3-diméthylurée est seulement 1/7 de ce temps en absence de dérivés de l’urée). La morphologie des cristaux γ varie en fonction du dérivé de l’urée présent dans la vapeur. Ceci est lié à la pression de vapeur du dérivé de l’urée et de l’interaction spécifique entre la pyrazinamide et le dérivé en question. Les résultats obtenus par la RMN et la sublimation montrent que les interactions en solution comme en vapeur entre la pyrazinamide et les dérivés de l’urée sont pratiquement similaires. Par conclusion, les interactions entre la pyrazinamide et les dérivés de l’urée sont aussi pareilles en spray dry et ne sont pas donc directement à l’origine de la persistance dans le temps des cristaux γ. Pour la troisième et dernière partie de ce manuscrit, l’étude porte sur des échantillons du co-spray dry entre la pyrazinamide et les dérivés de l’urée. En plus de la 1, 3-diméthylurée, une partie des cristaux γ obtenus en présence de la 1,3-diéthylurée montre une longue persistance dans le temps. Les températures à l’eutectique, les solubilités et les diagrammes de phases ternaires montrent une similitude entre la 1, 3-diméthylurée et la 1, 3-diéthylurée, indiquant que leurs propriétés affectent les conditions du spray dry et conduisent aux cristaux γ avec une longue persistance dans le temps.

A previous study has demonstrated that the γ polymorph of pyrazinamide, which is metastable at room temperature, has a significantly increased persistence when obtained by spray drying in the presence of 1,3-dimethylurea. In this thesis the reasons behind this effect have been investigated. The thesis consists of three parts. The first part explores the preparation methods of the four known polymorphs of pyrazinamide and their physical properties among which the thermal expansion and their compression behavior. The pressure-temperature phase diagram involving forms α and γ has been constructed and the transition temperature from α to γ has been determined to be 392 K, that is, around 20 K below the value commonly found in the literature. At room temperature, form γ becomes more stable than α above 260 MPa. The second part of the thesis focuses on the interactions between pyrazinamide and a number of urea derivatives, such as acetamide, urea, 1,3-dimethylurea, and tetramethylurea. Nuclear magnetic resonance has been used to investigate the interactions between pyrazinamide molecules themselves and between pyrazinamide and the urea derivatives in solution. The hydrogen atoms in the amine group of pyrazinamide interacts with the carbonyl oxygen of the urea derivatives and vice versa. Furthermore, sublimation crystallization and the morphology of the γ crystals obtained in the absence and the presence of the urea derivatives have been analyzed through a statistical study (more than 500 single crystals investigated). The crystallization rate accelerates dramatically in the presence of the urea derivatives (for example: the induction time of form in the presence of 1,3-dimethylurea is only one seventh of that in the absence of urea derivatives). The morphology of the γ crystals is different depending on the urea derivative present in the vapor. This is related to the individual vapor pressures of the urea derivatives and on the specific interactions between pyrazinamide and the urea derivative in question. Both solution NMR results and sublimation results indicate that the interactions between pyrazinamide and the urea derivatives are similar in solution and in the vapor phase. Therefore, it can be inferred that in spray drying the interactions between pyrazinamide and the urea derivatives must be similar too and it appears therefore that the interactions as such are not a direct cause of the long persistence time of the γ crystals. In the last part of the thesis, the pyrazinamide and urea derivatives co-spray dried samples have been studied. In addition to 1,3-dimethylurea, some crystals obtained in the presence of 1,3-diethylurea exhibit a long persistence time. Eutectic emperatures, solubilities, and ternary phase diagrams show similarities between 1,3-dimethylurea and 1,3-diethylurea, implying that these properties affect the conditions inside the spray dried droplet and lead to form γ with a long persistence time.