Synthèses énantiosélectives de cyclopropanes fonctionnalisés par des groupements fluorés et application pour le traitement de la douleur

Enantioselective synthesis of fluorinated substituted cyclopropanes and application for pain treatment

• Auteur / Autrice : Jonathan Decaens
• Direction : Philippe Jubault, Samuel Couve-Bonnaire
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 08/10/2021
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement de préparation : Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (Saint-Etienne-du-Rouvray ; 1985-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....)
• Jury : Président / Présidente : André B. Charette
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Jubault, Samuel Couve-Bonnaire, Christophe Meyer, Julien Pytkowicz
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Meyer, Julien Pytkowicz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Composés diazoïques

Halogènes

Catalyseurs au rhodium

Neurotensine

Fluor

Biocatalyse

Cyclopropane

Catalyse asymétrique

Mots clés libres

Cyclopropanation catalytique énantiosélective

Fluorocyclopropanes

Asymetric catalytic cyclopropanation

Biocatalysis

Fluorocyclopropanes

Neurotensin

Résumé

Nous avons développé une synthèse énantiosélective de cyclopropanes difluorométhylés via la réaction entre des styrènes difluorométhylés et le diazoacétate d’éthyle catalysée par la Myoglobine. Puis, nous nous sommes intéressés à la cyclopropanation énantiosélective entre des α-fluoroacrylates et des composés diazos di-accepteurs via une catalyse au rhodium. Puis, les autres halogènes et des acrylates non-halogénés ont été étudiés. Ensuite, nous avons effectué la cyclopropanation énantiosélective entre des composés diazos donneur-accepteurs et des allènoates. Afin de valoriser les cyclopropanes, nous avons introduit un fluorocyclopropane ainsi que son analogue non-fluoré dans la séquence minimale de la neurotensine. Les résultats obtenus montrent une sélectivité importante pour le récepteur NTS2. D’autres motifs cyclopropaniques fluorés ont été synthétisés afin de les incorporer dans la séquence minimale de la neurotensine.

We have developed the enantioselective synthesis of difluoromethylated cyclopropanes by the reaction between difluoromethylated styrenes and ethyl diazo acetate biocatalyzed by Myoglobin. Then, we focused on the enantioselective cyclopropanation between fluorinated acrylates and di-acceptors diazo compounds using chiral rhodium catalysts. Then, halogenated and non-halogenated acrylates were studied. Finally, we performed the catalytic enantioselective cyclopropanation between donor-acceptor diazos compounds and allenoates. We have decided to incorporate a fluorinated cyclopropane and its non-fluorinated analogue into the minimal active sequence of neurotensine. A very good selectivity for NTS2 receptor were obtained. Others fluorinated cyclopropanes were synthesized to be incorporated into the neurotensine.