Les macrophages périvasculaires cérébraux comme modulateurs de la réponse inflammatoire post-ischémique
Auteur / Autrice : | Damien Levard |
Direction : | Marina Rubio Gomez |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie et de la santé |
Date : | Soutenance le 15/12/2021 |
Etablissement(s) : | Normandie |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Physiopathologie et imagerie des troubles neurologiques (Caen ; 2017-....) |
établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Denis Vivien |
Examinateurs / Examinatrices : Marina Rubio Gomez, Susanne Wegener, Agnès Nadjar, Antoine Drieu, Costantino Iadecola | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Susanne Wegener, Agnès Nadjar |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
L'AVC ischémique est l'une des principales causes de décès et d'invalidité permanente dans le monde. Les processus inflammatoires induits par l'AVC ont été proposés comme des contributeurs clés de la physiopathologie de l'AVC ischémique. Alors que le rôle de la microglie dans l'AVC ischémique a été largement étudié, celles des macrophages associés aux bordures du SNC (BAMs) restent largement inconnues. Notre hypothèse, basée sur les études décrites précédemment et sur la localisation privilégiée des BAMs à l’interface entre le compartiment vasculaire et le parenchyme cérébral, était que les BAMs pouvaient jouer un rôle majeur dans la réponse inflammatoire déclenchée par l’AVC, via la médiation du recrutement et l’infiltration des leucocytes. De plus, sur la base d’études précédentes, nous avons fait l’hypothèse que les BAMs pourraient moduler les réponses inflammatoires induites par l'AVC de manière différente en fonction de l'état inflammatoire basal du cerveau, en particulier au cours du vieillissement.Pour tester cette hypothèse, nous avons étudié l'AVC chez des souris jeunes et âgées avec ou sans déplétion antérieur des BAMs. Nos résultats ont montré que le déficit fonctionnel de l'AVC était aggravé chez les souris âgées déplétées en BAMs. Cette aggravation du résultat fonctionnel s'accompagnait (i) d'une augmentation de l'expression de la P-sélectine endothéliale, (ii) d'une augmentation du roulement et de l'adhésion des leucocytes à la paroi vasculaire, et (iii) d’une infiltration accrue de leucocytes dans l'hémisphère lésé. Ces réponses immunitaires exacerbées étaient présentes à la fois dans la phase aiguë et subaiguë après le début de l'AVC, suggérant ainsi que la présence de BAMs assure un contrôle à long terme de la réponse immunitaire après un AVC. En utilisant le séquençage ARN à partir de BAMs isolés, nous montrons que les BAMs modifient leur phénotype transcriptomique au cours du vieillissement pour surexprimer des gènes impliqués dans la régulation de la réponse immunitaire innée et adaptative et de la présentation des antigènes.Nos résultats montrent que les BAMs acquièrent au cours du vieillissement un rôle central dans l’orchestration de la réponse neuroinflammatoire déclenchées par un AVC, et que leur présence garantit une bonne régulation de la réponse immunitaire.