Criblage in silico et Hit to Lead développement de petites molécules ligands des récepteurs aux neurotrophines
Auteur / Autrice : | Mirjana Antonijevic |
Direction : | Christophe Rochais |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie et de la sante |
Date : | Soutenance le 12/10/2021 |
Etablissement(s) : | Normandie |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale normande de chimie (Caen) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....) |
établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Patricia Melnyk |
Examinateurs / Examinatrices : Christophe Rochais, Maria Laura Bolognesi, Fernanda Borges, Theodora Calogeropoulou, Patrick Dallemagne, Didier Rognan | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Maria Laura Bolognesi, Fernanda Borges |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
La survie neuronale dépend des neurotrophines et de leurs récepteurs. Il existe deux types de récepteurs aux neurotrophines : une protéine transmembranaire non enzymatique de la famille des récepteurs de nécrose tumorale (TNFR) – p75NTR ; et les récepteurs à activité tyrosine kinase (Trks) A, B et C. Les récepteurs Trk sont activés spécifiquement avec une affinité élevée par : le facteur de croissance neuronal (NGF) (TrkA), le facteur neurotrophique issu du cerveau et de la neurotrophine-4/5 (BDNF et NT-4/5) (TrkB) et la neurotrophine-3 (NT-3) (TrkC). Le p75NTR, lui, est activé par toutes les neurotrophines mentionnées. L'activation du récepteur TrkB favorise la survie, la différenciation et les fonctions synaptiques neuronales. De nombreuses études ont été publiées détaillant l'implication du récepteur TrkB dans plusieurs pathologies neurodégénératives (maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, Sclérose en Plaques, Sclérose Latérale Amyotrophique). Un certain nombre de propriétés limitent l'application des protéines BDNF et NT-4/5 (demi-vie plasmatique courte, faible perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, etc.). Dans ce projet, nous nous sommes concentrés sur le développement de petites molécules ligands du récepteur TrkB en suivant à la fois les stratégies LBDD et SBDD. Nous avons également souhaité développer des ligands multi-cibles des récepteurs TrkB/5-HT4 et TrkB/p75NTR. Cette double activité pourrait potentialiser l'effet neuroprotecteur de ces composés. Le but ultime de ce projet était de concevoir et de synthétiser de petites molécules capables de prévenir la mort neuronale et d'augmenter la neurogenèse.