Impact de stratégies nanoparticulaires de réoxygénation sur les macrophages associés aux glioblastomes

Impact of tumor reoxgynenation by nanoparticles on tumors associated macrophages

• Auteur / Autrice : Aurélie Ferre
• Direction : Samuel Valable
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 26/11/2021
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie et stratégies thérapeutiques pour les cancers et tissus cérébraux (Caen ; 2017-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Svetlana Mintova
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Samuel Valable, Serge Candeias, Sophie Pinel, Ariane Boudier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Serge Candeias, Sophie Pinel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inflammation

Nanoparticules de silice

Anoxie

Macrophages

Glioblastome

Mots clés libres

Zéolithe

Glioblastoma

Nanoparticle

Hypoxia

Résumé

Le glioblastome (GBM) est une tumeur très hypoxique également caractérisée par une colonisation prononcée de macrophages, ces derniers pouvant représenter jusqu’à 50% de la masse. L’hypoxie entraîne une polarisation des macrophages vers le phénotype pro-tumoral M2. Ainsi, les stratégies visant à diminuer l’hypoxie devraient favoriser la présence de macrophages M1 anti-tumoraux. Parmi les stratégies de réoxygénation spécifiques de la tumeur, nous avons récemment développé une approche basée sur des nanoparticules de zéolithes permettant de transporter certains gaz hyperoxiques et/ou hyperbariques et de les libérer en fonction du gradient extérieur à la zéolithe. Ces NP de zéolithes peuvent être chimiquement modifiées par un enrichissement en fer et l’on sait que les NPs à base de fer présentent également la capacité de moduler le phénotype des macrophages.L’objectif de ces travaux de thèse est d’étudier l’impact des nanozéolithes, enrichies ou non en fer et en O2 sur les macrophages au sein du GBM et ce par des approches in vitro et in vivo.Nous avons montré, in vitro, que les zéolithes contenant des cations de Fer ne provoquaient pas de toxicité aigüe sur les macrophages M0, M1 et M2 en normoxie et en hypoxie. Nous avons également montré que ces zéolithes lorsqu’elles étaient enrichies ou non en O2 modifiaient la synthèse de certaines protéines impliquées dans les processus inflammatoires sans toutefois induire de modifications phénotypiques ou morphologiques. Parallèlement, nous avons étudié l’impact de l’injection des zéolithes oxygénées ou non dans de souris porteuses de GBM. Cette étude a montré que les injections n’impactaient pas le microenvironnement, que ce soit que l’inflammation ou l’hypoxie intra-tumorale. Les nanozéolithes sont donc de bon vecteur pour apporter de l’O2 transitoirement sans influencer le devenir des macrophages.

Glioblastoma (GBM) is a hypoxic tumor also characterized by infiltrated macrophages (which can represent up to 50% of tumor mass). Hypoxia favors the formation of pro-tumor M2 macrophages. Thus, strategies aiming at reducing hypoxia should promote the presence of anti-tumor M1 macrophages. Among the tumor-specific reoxygenation strategies, we have recently developed an approach based on zeolites nanoparticles. These nanovectors are capable of carrying hyperoxic and / or hyperbaric gases and of releasing them as a function of the gradient outside the zeolite. Nanozeolites can be doped with Iron and it is known that Iron based NP can also further impact macrophage phenotype.Our objective is to study the effects of Iron and/or Oxygen doped nanozeolites on macrophages using in vitro and in vivo approaches.We have shown, in vitro, that zeolites containing iron cations do not cause acute toxicity on the M0, M1 and M2 macrophages in normoxia and hypoxia. We have also shown that these zeolites enriched with O2 or not, modify the synthesis of some proteins involved in inflammatory processes but not paralleled by phenotypic nor morphological changes. We have also studied the impact of the injection of oxygenated or non-oxygenated zeolites into mice bearing GBM. This study showed that the injections did not impact the microenvironment, either inflammation or intratumoral hypoxia. Nanozeolites are therefore a good vector for supplying O2 transiently in GBM without influencing the fate of macrophages.