Hémorragie intracérébrale spontanée : développement d’un traitement pour les accidents vasculaires cérébraux hémorragiques et physiopathologie de l’anévrisme intracérébral

Spontaneous haemorrhage intracerebrale : development of a treatment for haemorrhagic stroke and physiopathology of intracerebral aneurysms

• Auteur / Autrice : Estelle Louet
• Direction : Cyrille Orset
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 29/09/2021
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie et imagerie des troubles neurologiques (Caen ; 2017-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Denis Vivien
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cyrille Orset, Tae-Hee Cho, Cécile Oury, Didier Letourneur, Charlotte Barbier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Tae-Hee Cho, Cécile Oury

Mots clés

Mots clés contrôlés

Activateur tissulaire du plasminogène

Anévrisme artériel intracrânien

Thérapeutique

Hémorragie cérébrale

Mots clés libres

Accidents vasculaires cérébraux hémorragiques

Haemorrhagic stroke

Cerebral haemorrhage

Intracerebral aneurysms

Tissue plasminogen activator

Résumé

Les hémorragies cérébrales spontanées sont donc un besoin médical non satisfait. Une des stratégies pour leur traitement est le retrait de l’hématome en utilisant un thrombolytique couplé à une intervention minimisant le risque d'endommager le tissu cérébral. Mon projet de thèse était de travailler au développement d'un nouveau produit alliant un thrombolytique de nouvelle génération couplée à une formulation à relargage progressif. Les résultats obtenus ont permis de démontrer la preuve de concept pour l'utilisation d’une formulation à relargage progressif d’un thrombolytique afin d'obtenir une lyse optimale, de démontrer la supériorité de l’O2L-001 et de ce fait, un nouvel espoir pour le traitement des hémorragies intracérébrales.La rupture des anévrismes intracrâniens est la cause la plus commune des hémorragies sous-arachnoïdiennes non traumatiques. À l'heure actuelle, les seules options de traitement possibles sont des interventions chirurgicales avec des risques non négligeables. Une meilleure compréhension de leur physiopathologie est donc cruciale pour l’amélioration du traitement des patients. Il a précédemment été démontré que l’activateur tissulaire du plasminogène pouvait être impliqué dans cette pathologie. Dans ce travail de thèse, je me suis focalisée sur la compréhension des mécanismes par lesquels l’activateur tissulaire du plasminogène était impliqué dans cette pathologie. Les résultats obtenus dans mes travaux de thèse ont permis de mettre en évidence l'interaction tPA-NMAR dans la formation et la rupture des anévrismes. De plus l’utilisation du Glunomab® permet de réduire l’incidence des anévrismes et leur rupture, ouvrant de nouvelles perspectives de traitement dans cette pathologie.

Spontaneous intracerebral haemorrhages are an unmet medical need. A strategy for their treatment is the removal of the clot by using a thrombolytic coupled with a minimally invasive intervention to decrease the risk of the lesion on the cerebral parenchyma. My thesis project is to work on the development of a new product composed of an innovative thrombolytic coupled with a sustain release formulation. My results allowed me to demonstrate the proof of concept for using a thrombolytic in a sustained release formulation to obtain optimized lysis and demonstrate the O2L-001 superiority, therefore a new hope for the treatment of spontaneous intracerebral haemorrhage.The rupture of intracerebral aneurysms is the most common cause of subarachnoid haemorrhage. The only possible treatment options are surgical interventions with non-negligible risks. Therefore, understanding the biology of this pathology is crucial for better rational patient management. It was previously established that tPA could be a factor implicated in this pathology. During this thesis project, my goal was to better understand by which mechanisms the tPA is implicated in this pathology. My results allowed me to show that the interaction between tPA-NMDAR is implicated in aneurysms formation and rupture. Moreover, the use of Glunomab ® allowed to reduce the incidence of aneurysms and their rupture.