Importance des caractéristiques individuelles dans la rétention dans le soin, l'observance et l'allégement thérapeutique des personnes vivant avec le VIH

Importance of individual characteristics in retention in care, adherence and maintenance strategies for people living with HIV

• Auteur / Autrice : Anna Fournier
• Direction : Jean-Jacques Parienti, Yazdan Yazdanpanah
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique
• Date : Soutenance le 07/09/2021
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe de recherche sur l'adaptation microbienne (Rouen ; Caen ; 1998-2021)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Bruno Spire
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Jacques Parienti, Yazdan Yazdanpanah, Bruno Spire, Vincent Le Moing, Véronique Avettand-Fenoël, Elodie Alessandri
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bruno Spire, Vincent Le Moing

Mots clés

Mots clés contrôlés

Suivi de cohortes de malades

Chimiothérapie

Infections à VIH

Patients -- Coopération

Abstention thérapeutique

Mots clés libres

Monothérapie

Withholding treatment

Medication adherence

Monotherapy

Hospital cohort

HIV

Résumé

Nos objectifs étaient de déterminer l’incidence et les facteurs de risque (FDR) d’interruption de soins médicaux (ISM) dans deux cohortes de PVVIH ; d’étudier la pardonnance de la trithérapie à base de dolutégravir (DTG) par rapport aux régimes antirétroviraux (ARV) plus anciens ; de déterminer les FDR d’échec virologique (EV) sous DTG en monothérapie (DTG-m) et d’explorer l’hétérogénéité du risque comparé à une trithérapie classique, en fonction des FDR identifiés.Nous avons estimé l’incidence d’ISM chez 4 796 PVVIH suivies au centre hospitalier universitaire (CHU) Bichat à Paris et chez 989 PVVIH suivies au CHU de Caen, entre janvier 2010 et mai 2016. Les patients furent considérés en ISM s’ils ne recevaient aucuns soins médicaux pendant 18 mois ou plus. Nous avons constitué une cohorte prospective multicentrique des modèles d’adhésion aux ARV. L’adhésion moyenne (Adh-m) et la durée maximale d’interruption de traitement (ITmax) ont été mesurées prospectivement sur 6 mois à l’aide de piluliers électroniques. Nous avons réalisé une méta-analyse sur données individuelles des essais cliniques évaluant le DTG-m. La population d’étude était constituée de PVVIH contrôlées sur le plan virologique depuis plus de 6 mois, et suivies pendant 48 semaines. L’EV était défini par deux charges virales > 50 copies/mL avant la semaine 48.Le premier travail retrouva un taux d’incidence d’ISM dans la cohorte de Bichat à 2,5 pour 100 personnes-années (p-a ; intervalle de confiance à 95% [IC95%]=2,3-2,7) et dans la cohorte de Caen à 3,0 pour 100 p-a (IC95%=2,6-3,5). Les FDR indépendamment associés à l’ISM similaires entre les cohortes de Bichat et Caen étaient un délai avant la prise en charge du VIH > 6 mois, et l’absence de traitement ARV. Dans la cohorte de Bichat, ne pas avoir de médecin traitant et avoir un taux de CD4 ≤ 350/mm3 au cours du suivi étaient associés à un plus grand risque d’ISM. Dans la cohorte de Caen, les FDR étaient : ne pas avoir renseigné d’adresse postale et être co-infecté avec le virus de l’hépatite C. Être âgé de plus de 45 ans était associé à un moindre risque d’ISM vs. ≤ 30 ans. Enfin, être né en Afrique sub-saharienne était un FDR d’ISM à Caen vs. né en France, et un facteur protecteur à Bichat.Le deuxième travail regroupa 399 PVVIH avec différents ARV en 3e agent : DTG (n=102), raltégravir (n=90), inhibiteur de protéase boosté (IPb ; n=107) et inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI ; n=100). Dans le groupe DTG, l’effet des mesures d’adhésion sur la réplication virale (R2) était marginal (+2 %). Adh-m, ITmax et Adh-m x ITmax augmentaient le R2 de 54 % et 40 % dans les groupes raltégravir et IPb, respectivement. ITmax augmentait le R2 de 36 % dans le groupe INNTI. Comparé au groupe DTG, le risque d’EV était significativement augmenté pour les groupes raltégravir, INNTI et IPb chez les PVVIH avec une Adh-m ≤ 95 %.Le troisième travail inclut 416 PVVIH, 101 de l’essai suisse EARLY-SIMPLIFIED, 95 de l’essai hollandais DOMONO, 62 de l’essai espagnol DOLAM et 158 de l’essai français MONCAY. Seize échecs furent retrouvés, tous dans le groupe sous DTG-m. Parmi 272 PVVIH traitées par DTG-m, les facteurs indépendants d’EV étaient le nadir de CD4 < 350 cellules/mmᶟ; un délai entre le diagnostic de l’infection VIH et le premier ARV > 90 jours ; un taux d’ADN proviral à l’inclusion ≥ 2,7log/106 PBMCs et la présence d’un signal PCR positif d’ARN VIH plasmatique. Nous avons trouvé que l’EV était expliqué en majeure partie par le niveau d’ADN proviral à l’inclusion (I2=80,2%) avec une différence de risque de 32% entre le groupe DTG-m et le groupe contrôle, parmi les PVVIH avec un taux d’ADN proviral ≥ 2,7 log/106 PBMCs.Le contexte socio-démographique, l’histoire de l’infection VIH, le statut immuno-virologique antérieur et actuel associés à la connaissance du niveau d’observance des PVVIH permettraient de guider le choix thérapeutique et les efforts nécessaires pour améliorer le succès virologique.

For many people living with HIV (PLWH), treatment simplification is possible, while for others treatment forgiving missed doses is necessary, and sometimes with interventions to avoid medical care interruption (MCI).We sought to identify HIV-infected patients at risk for MCI in two hospital cohorts ; to study the forgiveness of dolutegravir (DTG)-based therapy compared to older antiretroviral (ARV) ; to determine the risk factors of virological failure (VF) under DTG in monotherapy (DTG-m) and to explore the heterogeneity of the risk as compared to a combined ARV therapy (cART), according to the identified risk factors.We estimated the incidence of MCI in 4,796 PLWH followed at Bichat University Hospital in Paris and in 989 PLWH followed at Caen University Hospital, between January 2010 and May 2016. MCI was defined as patients not seeking care in or outside the clinic for at least 18 months.Average adherence (Av-Adh) and treatment interruption (TI) to ARV were prospectively measured over 6 months using electronic drug monitoring in a multicentric prospective cohort of 399 PLWH.We performed an individual participant data meta-analysis of randomized clinical trials evaluating DTG-m. The study population were virologically controlled for at least 6 months, and followed for 48 weeks. Definition of VF was a confirmed viral load > 50 copies/ml before W48.The incidence rate of MCI in the Bichat cohort was 2.5 per 100 person-years (pa; 95% confidence interval [95% CI] = 2.3-2.7) and in the Caen cohort 3.0 per 100 pa (95% CI = 2.6-3.5). In the two cohorts, MCI was more likely in patients who accessed care >6 months after diagnosis, and who were not on ART. In the Bichat cohort, MCI was also more likely in patients who did not report a primary care physician and when the last CD4 count was ≤ 350 / mm3 during follow-up. In the Caen cohort, not having a mailing address reported and a hepatitis C coinfection were independent risk factors for MCI while being older than 45 years was a protective factor. Finally, being born in sub-Saharan Africa was a risk factor for MCI in Caen and a protective factor in Bichat vs. born in France.In our second study, 399 PLWH were analyzed with different ARV: DTG (n=102), raltegravir (n=90), boosted protease inhibitor (bPI, n=107), and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI, n=100). In the DTG group, the influence of adherence pattern measures on viral replication (R2) for HIV-RNA levels was marginal (+2%). Av-Adh, TI and Av-Adh x TI increased the R2 by 54% and 40% in the raltegravir and bPI treatment groups, respectively. TI increased the R2 by 36% in the NNRTI treatment group. Compared to the DTG group, the risk of VF was significantly increased for the raltegravir, NNRTI and IPb groups in PLWH with m-Adh ≤ 95%.In our third study, 416 PLWH were included, 101 from the Swiss EARLY-SIMPLIFIED trial, 95 from the Dutch DOMONO trial, 62 from the Spanish DOLAM trial and 158 from the French MONCAY trial. Sixteen failures occured, all in the experimental group DTG-m. Among 272 participants under DTG-m, VF were more likely in participants who presented a time before first ART ≥ 90 days, a nadir of CD4 T cells < 350, a detected plasma HIV RNA signal at baseline and a HIV DNA level at baseline ≥2.7/10⁶ PBMCs. The highest risk difference between DTG-m and cART group was found when HIV DNA level was ≥2.7 / 10⁶ PBMCs (32%). The VF risk difference could be explained by HIV DNA level (I2=80.2%).The socio-demographic context, the history of HIV infection, the previous and current immuno-virological status associated with the level of adherence of PLWH should guide the therapeutic choice and interventions to improve virological success. Thus, PLWH care, reinforced or simplified, must be adapted to individual characteristics.