Rôle des expositions agricoles, en particulier de certains pesticides, sur la survenue de lymphomes non hodgkiniens par sous-types

Role of agricultural exposure, especially certain pesticides, on the occurrence of Non-Hodgkin lymphomas, by subtypes

• Auteur / Autrice : Amandine Busson
• Direction : Pierre Lebailly
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche clinique, innovation technologique, sante publique
• Date : Soutenance le 21/05/2021
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche interdisciplinaire pour la prévention et le traitement des cancers (Caen ; 2017-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Marc Maynadié
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Lebailly, Barbara Charbotel, Pierre Soubeyran, Catherine Nisse
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Barbara Charbotel, Pierre Soubeyran

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphomes malins non hodgkiniens

Pesticides

Maladies professionnelles

Acétanilide

Benzimidazoles

Mots clés libres

Hémopathies Malignes Lymphoïdes

Professional exposure

Lymphoid Hematological Malignancies

Non-Hodgkins Lymphoma

Benzimidazoles

Chloroacetamides

Agricultural cohort

Résumé

Les hémopathies malignes lymphoïdes (HML) sont un groupe hétérogène de pathologies cancéreuses aux profils épidémiologiques très différents. Depuis les années 1980, la littérature épidémiologique suggère un excès de risque de lymphomes non-hodgkiniens et de myélomes multiples (MM) chez les agriculteurs notamment en lien avec l’utilisation de pesticides. Les circonstances d’expositions (élevages, cultures) et le rôle de certaines familles chimiques restent pourtant peu explorés. A partir de 155 192 individus de la cohorte AGRICAN, les effets des expositions agricoles (secteurs (5 élevages, 13 cultures) et tâches (2 à 5)) avec prise en compte des intensités et durées d’exposition, ont été étudiés sur la survenue d’HML globalement et pour 4 sous-types (MM, Leucémies Lymphoïdes Chroniques et Lymphomes à petits lymphocytes (LLC-LPL), Lymphomes Diffus à grandes cellules B (LDGCB), Lymphomes plasmocytaires et Macroglobulinémie de Waldenström (LP/MW)). L’utilisation de la matrice cultures-exposition PESTIMAT a permis de reconstituer les expositions à 5 familles chimiques (65 molécules). Les effets d’une utilisation des 5 fongicides benzimidazoles (FB) et des 11 herbicides chloro-acétamides (HC) ont été analysés pour les 3 principaux sous-types (MM, LLC-LPL, LDGCB). Des modèles de COX utilisant l’âge comme échelle de temps ont été utilisés. Entre l’inclusion et fin 2015, 1349 cas incidents d’HML ont été identifiés. Comparativement à la population générale des départements inclus à la cohorte, l’incidence des HML, hors Lymphomes de Hodgkin, était sensiblement plus élevée chez les hommes (RSIHML= 1,09 IC95% :1,02-1,16 1 004 cas) et chez les femmes (RSIHML= 1,07 IC95% :0,99-1,16 597 cas). Une sur-incidence de MM, et de LP/MW avaient tout particulièrement étaient observées (chez les hommes : RSIMM=1,20 IC95%=1,05-1,37, n=227 cas ; RSILP/MW=1,49, IC95%=1,22-1,80, n=107 cas ; chez les femmes : RSIMM= 1,21, IC95% :1,03-1,42, n=156 cas ; RSILP/MW=1,58, IC95%=1,17-2,10, n=48 cas). Nos analyses soutiennent un rôle de l'utilisation des pesticides variable selon les sous-types et les secteurs agricoles (élevages et cultures). Des élévations de risques de HML ont été associées à 6 cultures (prairie : LP/WM ; blé / orge : HML, LLC-LPL, LP/WM ; maïs : HML, LLC-LPL, LP/WM ; vigne : HML, LLC-LPL ; pommes de terre : MM ; tournesol : HML, LLC-LPL), et à 1 élevage (bovins : HML, LP/MW). Plus spécifiquement, l’utilisation de molécules benzimidazoles et chloro-acétamides sur cultures, était associée à des élévations de risques sur 4 cultures : blé / orge (FB), maïs (FB, HC), vigne (FB, HC), et pois / féveroles (FB). L’utilisation de 4 FB (bénomyl, carbendazime, thiabendazole et thiophanate-méthyl) et de 2 HC (alachlore, métolachlore) sur blé-orge avaient notamment été associées à des élévations de risques de HML, notamment de LLC-LPL. Un abaissement du risque de HML, notamment de LP/MW, avait enfin et également été observé chez les éleveurs de volailles. D’autres circonstances d’expositions aux pesticides (traitements de semences, antiparasitaires sur animaux) et d’autres expositions (soins des animaux, désinfection des locaux d’élevage et du matériel de traite, semis) ont également été associées à la survenue d’HML globalement ou pour des sous types particuliers. Contribuant aux renforcements des connaissances étiologiques épidémiologiques relatives à la survenue de HML, diverses pistes de recherches ont émergé de ce travail, appuyant la nécessité de poursuivre les investigations engagées notamment en élargissant aux expositions indirectes aux pesticides et à d’autres familles de pesticides.

Lymphoid Hematological Malignancies (LHM) constitute a group of heterogenous cancer types that have diverse epidemiological profiles. Since the 1980s, epidemiological literature suggests an increased risk of non-Hodgkin lymphoma and Multiple Myeloma (MM) in farmers and agricultural workers, particularly in connection with the use of pesticides. Exposure circumstances (livestock, crops) and the roles of certain chemical classes are yet to be thoroughly explored. With 155,192 individuals from the AGRICAN cohort, the effects of agricultural exposures (5 livestock, 13 crops, characterized by 2 to 5 specific tasks, taking into account the intensity and time of exposure) have been studied for development of LHM (excluding Hodgkin's Lymphoma and Acute Lymphoblastic Leukemia) as a whole as well as for 4 subtypes (MM, Chronic Lymphocytic Leukemia - Small Lymphocytic Lymphoma (CLL-SLL), Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL), Lymphoplasmacytic Lymphoma / Waldenström's Macroglobulinemia (LL/WM)). The use of the PESTIMAT crop-exposure matrix allowed the identification of exposures to 5 chemical classes (65 molecules). The effects of usage of 5 benzimidazole fungicides (BF) and 11 chloroacetamide herbicides (CH) were analyzed for the three principal subtypes (MM, CLL-SLL, and DLBCL). Cox models using age as timescale were used. From enrolment to late 2015, 1,349 incident LHM cases were identified. Compared to the general population of the departments included in the cohort, the incidence of HML was significantly higher in men (SIRHML=1.09, 95%CI =1.02-1.16, n=1,004 cases) and in women (SIRHML=1.07, 95%CI=0.99-1.16, n=597 cases). An increased incidence for MM, and LL/MW were particularly observed (in men: SIRMM=1.20, 95%CI=1.05-1.37, n=227 cases; SIRLL/MW=1.49, 95%CI=1.22-1.80, n=107 cases; in women: SIRMM=1.21, 95%CI=1.03-1.42, n=156 cases; SIRLL/MW=1.58, 95%CI=1.17-2.10, n=48 cases). Our analyses consider the part played by the use of pesticides, which is variable per subtype and per sector (livestock and crops). An increased risk of HML was found to be associated with 6 crops (meadows: LL/WM; wheat/barley: LHM, CLL-SLL, LL/WM; corn: LHM, CLL-SLL, LL/WM; vineyard: LHM, CLL-SLL; potatoes: MM; sunflower: LHM, CLL-SLL) and 1 livestock (cattle: LHM, LL/WM). More specifically, the use of benzimidazoles and chloroacetamides on crops was associated with an increased risk for 4 crops: wheat/barley (BF), corn (BF, CH), vineyard (BF, CH), and pea and bean (BF). The use of 4 BF (benomyl, carbendazime, thiabendazole et thiophanate-methyl) and 2 CH (alachlor, métolachlor) on wheat and barley were associated with an increased risk of HML, specifically CLL-SLL. A decreased risk of HML, especially LL/MW, had also been observed in poultry farmers. Other circumstances of pesticide exposure (seed treatment, insecticides on livestock) and other exposures (i.e. care of animals, disinfection of livestock premises and milking equipment, sowing) were also associated with the development of LHM overall or by subtype. Contributing to the strengthening of knowledge towards etiologic epidemiology in relation to the development of HML, many areas of research have emerged from this work, thus supporting the need to follow through with these leads, in particular by expanding research to indirect exposure to pesticides and increase the spectrum to other chemical groups.