Mise en place d'un nouveau modèle murin d'encéphalite auto-immune à anticorps anti récepteur N-Methyl-D-Aspartate (NMDA)

New murin model of anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis

• Auteur / Autrice : Isabelle Wagnon
• Direction : Fabian Docagne, Eric Maubert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 09/06/2021
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie et imagerie des troubles neurologiques (Caen ; 2017-....)
• Jury : Président / Présidente : Carine Ali
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabian Docagne, Eric Maubert, Joëlle Chabry, Lotfi Ferhat, Roland Liblau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Joëlle Chabry, Lotfi Ferhat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Épilepsie

Récepteurs NMDA

Modèles animaux

Autoimmunité

Encéphalite

Mots clés libres

Mοdèle murin

Auto-immunity

Animal model

Encephalitis

NMDAR receptor

Seizure

Résumé

L’encéphalite auto-immune à anticorps anti-N-méthyl-D-Aspartate (NMDAR) est une pathologie neuropsychiatrique touchant le système nerveux central (SNC). Elle est caractérisée par une production d’auto-anticorps dirigée contre le Domaine Amino-Terminal (ATD) de la sous unité GlunN1 du NMDAR. Les mécanismes mettant en cause la pathogénicité des anticorps au niveau cérébral font l’objet d’étude. Cependant, aucune étude préclinique ne s’est intéressée aux mécanismes immuns et inflammatoires. Dans ce travail, nous proposons de mettre en place un nouveau modèle murin basé sur une immunisation active à l’aide d’un peptide contenant les acides aminés N368/G369 impliqués dans la maladie. Ce modèle murin est caractérisé par une ouverture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) ; des hypersignaux périventriculaires en séquence T2-FLAIR ainsi que des dépôts d’immunoglobulines (IgGs) au sein du parenchyme cérébral. Deux semaines suivant l’immunisation, les souris développent des symptômes classiquement retrouvés dans la pathologie humaine à type de déficits anxieux, dépressifs et de mémorisation spatiale à long terme. De plus, les souris montrent une susceptibilité aux crises d’épilepsie plus importante. Ces phénomènes coïncident avec une infiltration de lymphocytes B (B220+) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) ainsi qu’au niveau cérébral. Ces lymphocytes B se différencient en plasmocytes (CD138+) conduisant à une production d’IgGs dirigées contre le NMDAR, qui sont retrouvés en intrathécale. Enfin, une déplétion des lymphocytes B permet une réduction de la sévérité des déficits comportementaux obtenus. Ce modèle nous apporte un support pertinent pour la compréhension des mécanismes pathologiques impliqués dans la maladie ainsi qu’une plateforme pour tester de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant le système immunitaire.

Anti-N-Methyl-D-Aspartate receptor (NMDAR) encephalitis is a neuropsychiatric disease characterized by an antibody-mediated autoimmune response against NMADR GluN1 subunit. Mechanisms by which anti-NMDAR antibodies are pathogenic are known. However, implication of immune system is still poorly understood. Our new model proposes to induce active immunization against the region of NMDAR containing N368-G369 amino-acids implicated in the pathogenic response. This immunization lead to a blood-brain barrier (BBB) opening, periventricular hypersignals in T2-FLAIR MRI sequence and Immunoglobulins (IgGs) deposits into the brain parenchyma. Two weeks after immunization, mice develop clinical symptoms close to those observed in human pathology: depressive and anxiety-like behavior, spatial long-term memory impairment and increased sensitivity to seizures. This response is dependent of B-cell (B220+) recruitment into the brain and cerebro-spinal fluid (CFS) where they differentiated into plasma cell (CD138+). Finally, blocking B-cell response by the use of a depleting cocktail of antibodies reduced the severity of symptoms in encephalitis mice. This model offers us a relevant model to better understand mechanisms implicated in the pathology and testing new therapeutic strategies targeting the immune system in anti-NMDAR encephalitis.