Conséquences d’un ciblage pharmacologique de MCL-1 sur le phénotype myo-fibroblastique des fibroblastes associés au cancer du sein

Consequences of pharmacological MCL-1 targeting on cancer-associated fibroblasts myofibroblastic phenotype

• Auteur / Autrice : Thomas Bonneaud
• Direction : Philippe Juin, Frédérique Souaze
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 03/12/2021
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
• Jury : Président / Présidente : Catherine Pellat-Deceunynck
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christine Jean, Nikolay Popgeorgiev
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Catherine Brenner-Jan, Richard Tomasini

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mitochondriopathies

Myofibroblastes

Cancer du sein

Mots clés libres

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Résumé

Les fibroblastes associés au cancer (CAFs) sont des cellules de soutien faisant partie des principaux acteurs du compartiment stromal des cancers du sein. Ils peuvent d’ailleurs constituer plus des deux tiers du volume tumoral. Ces fibroblastes sont activés par l’environnement cancéreux, pouvant alors leurs conférer un phénotype dit « myo-fibroblastique » associé à des caractéristiques pro-invasives. De précédents travaux de notre laboratoire ont mis en avant le rôle central de la protéine MCL-1 dans le dialogue entre les cellules cancéreuses et les fibroblastes associés à ces tumeurs. Ces travaux proposent d’étudier l’influence d’un ciblage pharmacologique de MCL-1 sur le phénotype myo-fibroblastique des CAFs de cancer du sein. Cette étude soutien qu’un ciblage pharmacologique de MCL-1 par le S63845 (BH3-mimétique), induit une désactivation des fibroblastes associés au cancer du sein. De plus, ce travail met en avant l’importance de la dynamique mitochondriale dans le phénotype de ces cellules via sa régulation par une interaction entre MCL-1 et DRP-1. De façon surprenante, ce projet suggère donc que l’utilisation d’un tel BH3-mimétique ne permet pas d’induire une apoptose dans ces cellules, mais permet une stabilisation de MCL-1, normalisant ces CAFs, et s’accompagnant d’une diminution des propriétés pro-invasives et donc, pro-métastatiques, de ces fibroblastes.

Cancer-associated fibroblasts (CAFs) are one of the main stromal breast cancer cells. In fact, these supportive cells can constitute more than two-thirds of tumor mass, and are implicated in many tumorigenic processes like metastasis spreading. Fibroblasts are activated by cancer cells, inducing their pro-invasive phenotype in the so call “myo-fibroblasts”. Our lab has already shown that MCL-1 is a key protein in cancers cells/CAFs dialogue, especially concerning apoptotic drug resistance. In the present work, we study the consequences of MCL-1 targeting in this myofibroblastic CAFs. This study shows that MCL-1 targeting by S63845 (BH3-mimetic) influences transcriptional programs involved in actomyosin organization/contractility in breast cancer-associated fibroblasts. It brings to the fore the implication of DRP-1 dependent mitochondrial dynamic in this phenotype. Indeed, we have demonstrated that the MCL-1 stabilization promotes MCL-1/DRP1 interaction. Surprisingly, this project suggests that BH3-mimetic utilization fails to induce efficient apoptosis in these cells, but rather mitigates myofibroblastic features resulting in decrease in their pro-invasive properties.