Étude des effets non-antibiotiques de l'azithromycine dans les pneumopathies aiguës à Pseudomonas aeruginosa

Azithromycin as un adjunctive therapy for the treatment of Pseudomonas aeruginosa acute pneumonia

• Auteur / Autrice : Anne-Gaëlle Leroy
• Direction : Antoine Roquilly, Lise Cremet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie
• Date : Soutenance le 07/12/2021
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Thérapeutiques Cliniques et Expérimentales des Infections (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Thomas Guillard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cédric Bretonnière
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thomas Guillard, Katy Jeannot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Azithromycine

Immunomodulation

Infections à Pseudomonas aeruginosa

Poumon -- Maladies

Mots clés libres

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Résumé

Pseudomonas aeruginosa (PA) est une des premières causes de pneumopathies nosocomiales, infections grevées d'une morbimortalité importante et dont le pronostic est significativement impacté par la résistance de PA aux antibiotiques. Dans ce contexte, la recherche de molécules adjuvantes visant à réduire la sévérité de ces infections est un enjeu majeur. Parmi ces alternatives, l'azithromycine (AZM) a démontré des effets bénéfiques dans la prise en charge des infections chroniques à PA et mérite d'être évaluée dans les infections aiguës. A l'aide d'un modèle murin, de modèles cellulaires et d'une approche moléculaire, ces travaux ont permis de progresser dans la compréhension des effets de l'AZM. Ils ont confirmé l'existence d'effets directs sur la virulence de PA, notamment par une modulation de l'expression d'effecteurs du quorum sensing, et ont mis en évidence un impact sur la tolérance· à l'infection et la réponse immunitaire des animaux lorsque la molécule était associée à la ceftazidime. Les effets immunitaires étaient principalement objectivés par une réduction de l'afflux de neutrophiles dans les poumons, sans que cette étude ne permette d'en identifier le mécanisme précis. Enfin, ces travaux ont souligné la complexité de la régulation de la virulence chez PA et l'importante variabilité de comportement des souches exposées à l'AZM. L'utilisation de cette molécule en thérapeutique adjuvante chez l'Homme reste donc sous-tendue à une compréhension plus fine des mécanismes d'action et à l'identification de marqueur(s) permettant de prédire le comportement des souches.

Pseudomonas aeruginosa (PA) remains a prominent cause of nosocomial pneumonia. These infections negatively impact important patient outcomes, and their prognosis is strongly related to the susceptibility of PA to antibiotics. ln that respect, new adjunctive therapies are urgently needed to improve the management of these infections. Through its immunomodulatory and anti-virulence effects, azithromycin (AZM) has demonstrated clinical benefits in patients with chronic PA respiratory infections. However, there is relatively little data in PA acute pneumonia. Employing a murine model of acute pneumonia, additional cellular models, and molecular approaches, we investigated the effects of AZM in PA acute pneumonia. Our work (i) confirms. that AZM modulates the expression of PA quorum sensing regulators and virulence factors, and (ii) underscores that, combined with ceftazidime, AZM improves mice's tolerance to the infection and reduces the influx of neutrophils into the lunqs; Our findings thus support the beneficial effects of AZM on PA acute pneumonia without formally identifying the underlying mechanisms responsible for the modulation of immune responses. ln addition, this work underlines the sophistication of PA virulence regulation and the inconsistency of PA strains behavior under AZM regimen. The use in human health needs further investigations to specify the mechanisms of action of this molecule and to be able to better predict the conduct of PA strains exposed to AZM.