Effets de la restriction alimentaire temporelle et implication de l’enzyme DHODH lors de la perte des rythmes diurnes mitochondriaux sous l’effet de la suralimentation

Effects of temporal feeding restriction and the involvement of the DHODH enzyme in the overfeeding-induced loss of mitochondrial diurnal rhythms

• Auteur / Autrice : Manon Durand
• Direction : David Jacobi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 22/10/2021
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : L'Institut du Thorax (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Ganna Panasyuk
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Franck Delaunay, Béatrice Morio

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rationnement alimentaire

Maladie du foie gras non-alcoolique (NAFLD)

Surnutrition

Rythmes circadiens

Mitochondries

Mots clés libres

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Résumé

Les rythmes métaboliques quotidiens sont nécessaires à la bonne santé métabolique des mammifères. La perte de l'horloge circadienne hépatique sensibilise les souris aux effets métaboliques délétères d'un régime gras par un mécanisme qui pourrait impliquer la perte des rythmes diurnes mitochondriaux. Nous avons fait l'hypothèse que les effets délétères du régimes gras passent par la perte des rythmes diurnes mitochondriaux et qu'un tel mécanisme pourrait fournir des cibles thérapeutiques. Des souris C57BL6/J ont été nourries par régime riche en graisses (HF), ad libitum (AL) ou avec restriction alimentaire temporelle (TRF) pendant 3 jours ou 12 semaines. Par des approches de métabolomiques, de transcriptomique, de mesures d’activité et état redox des complexes respiratoires, nous avons montré que les rythmes quotidiens mitochondriaux étaient perturbés par la surnutrition. Nous avons démontré que le métabolome hépatique altéré par le HF en seulement 3 jours, était associé à une perte de rythmicité du métabolome mitochondrial, accentuée au bout de 12 semaines de régime. Le TRF a été capable de prévenir ou rétablir les rythmes quotidiens du métabolome mitochondrial et des transcrits hépatiques dont les gènes associés à la mitochondrie étaient la classe la plus atteinte par la perte d'expression rythmique.

Daily metabolic rhythms are necessary for healthy mammalian metabolism. Loss of the hepatic circadian clock sensitizes mice to the deleterious metabolic effects of a fatty diet through a mechanism that may involve the loss of mitochondrial diurnal rhythms. We hypothesized that the deleterious effects of fatty diets are mediated by the loss of mitochondrial diurnal rhythms and that such a mechanism could provide therapeutic targets. C57BL6/J mice were placed on a high-fat (HF), ad libitum (AL) or time-restricted diet (TRF) for 3 days or 12 weeks. Using targeted and untargeted metabolomics, transcriptomics, activity and redox state measurements of respiratory complexes, we showed that daily mitochondrial rhythms were disrupted in overnutrition. We demonstrated that the hepatic metabolome altered by HF in only 3 days, was associated with a loss of rhythmicity of the mitochondrial metabolome, accentuated after 12 weeks of diet. TRF was able to prevent or restore the daily rhythms of the mitochondrial metabolome and liver transcripts in which mitochondria-associated genes were the class most affected by loss of rhythmic expression.