Etudier le rôle de CLEC-1 un nouveau récepteur inhibiteur des cellules myéloïdes et son application thérapeutique en cancérologie

Role of CLEC-1, a novel myeloid cell inhibitory receptor and its therapeutic application in oncology

• Auteur / Autrice : Marion Drouin
• Direction : Elise Chiffoleau, Bernard Vanhove
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 24/11/2021
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Center for Research in Transplantation and Translational Immunology
• Jury : Président / Présidente : Anne Hosmalin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Caux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Thérapeutique

Cellules dendritiques

Mots clés libres

Cross-présentation

Réponse antitumorale

Résumé

Les tumeurs utilisent de nombreux mécanismes pour échapper au système immunitaire et notamment les processus physiologiques des CLR, pour supprimer l'activation des cellules myéloïdes. Ainsi, nous nous sommes intéressés au récepteur CLEC-1 au niveau des cellules myéloïdes. Précédemment, notre équipe avait démontré que son expression est diminuée par des stimuli pro-inflammatoires et augmentée par la cytokine TGF-β. De plus, CLEC-1 tempère les réponses Th1 et Th17 suite à une inflammation stérile. Mon projet de thèse s’est donc porté sur l’étude de CLEC-1 dans la réponse immune antitumorale. Cette thèse a été réalisée avec la société OSE Immunotherapeutics. Nous devions définir précisément les mécanismes de CLEC-1 au sein des cellules myéloïdes et dans l’immunité antitumorale, et évaluer l’efficacité d’antagonistes de CLEC-1. Ainsi, nous avons observé que CLEC-1 se lie à des cellules en nécrose secondaire et agit comme un point de contrôle immunitaire lors d’une lésion tissulaire. De plus, nous avons observé que l'absence de CLEC-1 dans les cDC1 augmente la cross-présentation d’antigènes associés aux cellules mortes aux lymphocytes T CD8+. Dans plusieurs modèles tumoraux nous avons montré que l’absence de CLEC-1 augmente les réponses antitumorales et inhibe la croissance de la tumeur. En effet, par cytométrie en flux et scRNA-seq, nous avons montré que l’absence de CLEC-1 diminue l’infiltration et le profil immature de cellules myéloïdes infiltrants la tumeur et induit de puissantes réponses T. Enfin, nous avons développé des antagonistes de CLEC-1 afin de les tester dans des modèles tumoraux chez des souris KI exprimant le CLEC-1 humain. En résumé, CLEC-1 pourrait donc devenir une nouvelle cible pour l’immunothérapie anticancéreuse

Tumors exploit numerous mechanisms to escape the immune system, including the physiological processes of CLR, to suppress myeloid cell activation. Thus, we focused on the CLEC-1 receptor in myeloid cells. Previously, our team demonstrated that its expression is decreased by pro-inflammatory stimuli and increased by the cytokine TGF-β. Furthermore, CLEC-1 tempers Th1 and Th17 responses following sterile inflammation. My thesis project therefore focused on the study of CLEC-1 in the antitumor immune response. This thesis was realized with the OSE Immunotherapeutics industry. We had to precisely define the mechanisms of CLEC-1 in myeloid cells and in antitumor immunity, and to evaluate the efficacy of CLEC-1 antagonists. Thus, we observed that CLEC-1 is able to sense secondary necrotic dead cells and acts as an immune checkpoint during acute tissue injury. Furthermore, we observed that the absence of CLEC-1 in cDC1 enhances cross-presentation of dead-cell associated antigens to CD8+ T. In several syngeneic tumor models, we have shown that the absence of CLEC-1 increases antitumor responses and inhibits tumor growth. Flow cytometry and scRNA-seq reveal that the loss of CLEC-1 attenuates myeloid cell deviation by strongly reducing infiltration by immature myeloid cells, induces improved T cell responses. Finally, we developed CLEC-1 antagonists to test them in syngeneic tumor models in KI mice expressing human CLEC-1. In summary, CLEC-1 could become a new potential target for cancer immunotherapy