Optimisation pharmacocinétique et pharmacodynamique des traitements par β-lactamines (amoxicilline, cloxacilline et céfazoline) dans l’endocardite infectieuse : développement d’outils d’adaptation posologique a priori et bayésienne basés sur la pharmacocinétique de population

Pharmacokinetics and pharmacodynamics optimization of β-lactams (amoxicillin, cloxacillin, cefazolin) in the treatment of infective endocarditis : development of a priori and Bayesian dose adaptation tools based on population pharmacokinetics

• Auteur / Autrice : Ronan Bellouard
• Direction : Éric Dailly, Matthieu Grégoire
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé
• Date : Soutenance le 16/11/2021
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Microbiotes, Hôtes, Antibiotiques et Résistances bactériennes (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Pascale Jolliet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Marquet, Xavier Duval
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Caroline Solas, Françoise Stanke-Labesque

Mots clés

Mots clés contrôlés

Endocardite infectieuse

Pharmacocinétique de population

Bêta-lactamines

Mots clés libres

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Résumé

Dans cette thèse nous proposons un formalisme de définition des configurations des RMS basé sur la modularité du système, incluant à la fois les aspects physique et logique (jusqu’ici considérés séparément dans la littérature), et les aspects performance (KPI) et modèle (simulation de flux) répondant aux exigences de l'industrie 4.0 (l'architecture RAMI 4.0). La vision modulaire permet une description et une analyse précise et conduit à une meilleure connaissance du système pour conduire une reconfiguration. Un modèle de données de référence émerge de cette vision modulaire et est utilisé pour générer la base de données de configurations, socle de la démarche de choix de nouvelles configurations proposées. Cette démarche vise la capitalisation des données de configurations passées, présentes et potentiellement futures du système, afin de répondre aux besoins de proactivité, réutilisation de données et plus généralement de gestion des connaissances dans un processus de reconfiguration. Une métrique permettant d'évaluer l'incidence de la reconfiguration est proposée afin d’assurer un choix de configuration judicieux. Un exemple illustratif et deux cas d’étude industriels ont été conduits. Ils permettent de valider la pertinence de l’approche proposée et aussi de montrer que l’approche est valable tant pour des systèmes matures que pour des systèmes encore en conception. L’approche ouvre de nouvelles perspectives pour des RMS holoniquement contrôlés. Cependant, la notion d’agrégation (données, logiques de contrôle, modèles) ainsi que le manque d’automatisation de la démarche de choix constituent des limites à la proposition mais représentent aussi des axes de réflexions pour de futurs travaux.Les β-lactamines sont des antibiotiques fréquemment utilisés dans le traitement de l’endocardite infectieuse. De nombreux facteurs peuvent influer sur leur pharmacocinétique, et donc sur leur efficacité et leur toxicité. L’objectif de ce travail était, à partir des données de suivi thérapeutique pharmacologique (STP) de l’amoxicilline, la cloxacilline et la céfazoline, de développer des modèles en pharmacocinétique de population. Ces modèles ont ensuite été utilisés pour créer des outils d’adaptation posologique a priori et bayésienne dans l’endocardite infectieuse. La première partie porte sur le développement d’une méthode de dosage en chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem de 8 β-lactamines, permettant la réalisation du STP. La seconde partie porte sur la mise au point des modèles en pharmacocinétique de population de l’amoxicilline, la cloxacilline et la céfazoline dans le traitement de l’endocardite infectieuse. Pour les trois antibiotiques, il apparaissait que l’estimation du débit de filtration glomérulaire était le facteur déterminant de leur pharmacocinétique. Des nomogrammes permettant l’adaptation posologique a priori en fonction de ce paramètre ont été développés. La dernière partie traite du développement d’une plate-forme en ligne d’adaptation posologique, regroupant les nomogrammes pour l’adaptation de la première dose ainsi qu’un outil d’adaptation a posteriori utilisant la méthode bayésienne. Ces travaux s’inscrivent dans le domaine de la médecine personnalisée, en permettant une approche individualisée de la prescription.

Β-lactams are antibiotics frequently used for the treatment of infective endocarditis. Many factors can influence their pharmacokinetics parameters, and therefore their efficacy and toxicity. The aim of this work was to develop population pharmacokinetics models for amoxicillin, cloxacillin and cefazolin using therapeutic drug monitoring (TDM) data. These models were then used to create a priori and Bayesian dose adaptation tools for infective endocarditis. The first part describes a method for the determination of 8 β-lactams using liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry, allowing TDM practice. The second part deals with the development of population pharmacokinetics models for amoxicillin, cloxacillin and cefazolin when used for the treatment of infective endocarditis. For the three β-lactams, the estimation of glomerular filtration rate appeared to be the main influence on their pharmacokinetics parameters. Nomograms allowing for a priori dose adaptation using this factor were then developed. The last part describes the development of a online plaftorm for dose adaptation, which includes nomograms for first dose adaptation and an a posteriori adaptation tool using Bayesian calculation. This work fits into the personalized medicine field, by allowing an individualized approach to drug prescription