Thèse soutenue

Etude protéomique et impact de la modulation de la voie de la Calmoduline/Calcineurine chez Candida glabrata résistant à la caspofungine
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Auteur / Autrice : Carlos Andres Ceballos Garzón
Direction : Patrice Le PapeClaudia Marcela Parra Giraldo
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire
Date : Soutenance le 08/02/2021
Etablissement(s) : Nantes en cotutelle avec Pontificia universidad javeriana (Bogotá)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cibles et Médicaments de l'Infection, de l'Immunité (Nantes)
Jury : Président / Présidente : Pascal Marchand
Examinateurs / Examinatrices : Angel Gonzalez Marin, Nidia Fernanda Alvarez Rueda
Rapporteurs / Rapporteuses : Rebeca Alonso Monge, Julian Esteban Muñoz Henao

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Mots clés libres

Résumé

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Malgré la prévalence des infections fongiques, le nombre de médicaments antifongiques reste faible et l'apparition de résistance augmente. Le principal défi thérapeutique réside dans l'obtention de molécules à sélectivité fongique. Par conséquent, il est nécessaire de développer de nouveaux antifongiques avec des mécanismes d'action nouveaux et/ou développer des médicaments qui en association améliorent l'activité des antifongiques actuels. Dans ce travail, le premier objectif visait l'identification des mécanismes de résistance aux échinocandines par séquençage de l'ensemble du génome des isolats cliniques de Candida glabrata. Puis des études protéomiques de la réponse à l'exposition à la caspofungine ont été menées. Enfin, l'analyse de l'impact des inhibiteurs et mutants de la voie de la calcineurine sur la sensibilité, la tolérance au stress, la formation de biofilm et la pathogénicité a été réalisée. Le séquençage total des isolats résistant à la caspofungine n’a montré qu’une seule délétion au niveau du gène FKS. Pour déchiffrer le profil protéomique de C. glabrata en réponse à l'exposition à la caspofungine, l'extraction et l'identification des protéines ont été effectuées. Vingt et une protéines ont vu leur abondance changer ; certaines de ces protéines sont impliquées dans la biosynthèse de la paroi cellulaire, la pathogenèse et la réponse au stress. De plus, certaines d'entre elles sont des constituants de la voie CaM/Cal, comme par exemple le facteur de transcription Crz1. Ces résultats ont été corroborés en utilisant des inhibiteurs de la voie CaM/Cal et des mutants Crz1Δ. En effet leur utilisation a permis de restaurer le phénotype de sensibilité et à diminuer la capacité à répondre aux conditions de stress et la pathogénicité. Les inhibiteurs protéiques de la voie CaM/Cal, comme le facteur de transcription Crz1, pourraient être une excellente option thérapeutique, sur la base des résultats obtenus dans des modèles in vitro et in vivo. Ces résultats pourraient potentiellement être utilisés pour améliorer les thérapies des infections fongiques, sachant que la résistance aux antifongiques est en forte augmentation.