La signalisation mTOR induite par le récepteur 5-HT6 comme cible thérapeutique pour prévenir l'apparition des déficits cognitifs dans la schizophrénie

5-HT6 receptor-operated mTOR signalling as a target for disease modifiers toprevent onset of cognitive deficits in schizophrenia

• Auteur / Autrice : Angelina Rogliardo
• Direction : Carine Becamel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 10/12/2021
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Génomique Fonctionnelle (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Michel Vignes
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Carine Becamel, Michel Vignes, Pierre Trifilieff, Julie Le Merrer
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Pierre Trifilieff, Julie Le Merrer

Mots clés

Mots clés contrôlés

Plasticité neuronale

Sérine-thréonine kinases TOR

Sérotonine

Schizophrénie

Plasticité neuronale

Complexe mTORC1

Schizophrénie

Sérotonine

Mots clés libres

Sérotonine

Schizophrénie

Récepteur 5-HT6

Mtor

Transmission et plasticité synaptique

Serotonin

Schizophrenia

5-HT6 receptor

Mtor

Synaptic plasticity

Résumé

La schizophrénie est une pathologie psychiatrique d’origine neuro-développementale très invalidante, qui touche environ 1% de la population mondiale et dont le poids économique est très important. Elle est caractérisée par la présence d’un large spectre de symptômes cognitifs comme des troubles de l’attention et de la mémoire, l’incapacité à résoudre les problèmes du quotidien et la désocialisation. Les antipsychotiques actuellement disponibles traitent principalement les symptômes positifs et dans une moindre mesure les symptômes négatifs, mais ils sont inefficaces sur les symptômes cognitifs. Améliorer leur prise en charge reste donc un enjeu important et passe par la mise au point de traitements précoces capables d’enrayer la progression de la maladie. Des travaux précédents de mon équipe ont montré une activation non-physiologique de la voie mTOR dépendant du récepteur 5-HT6 dans le cortex préfrontal. Ceci est à l’origine de déficits cognitifs dans des modèles murins neuro-développementaux de la pathologie. Sur la base de ces résultats mon projet de thèse a eu pour objectifs de démontrer si un blocage précoce, durant l’adolescence, de la voie de signalisation 5-HT6-mTOR permet de prévenir les altérations synaptiques et comportementales au stade adulte dans un modèle pharmacologique de la pathologie. Ainsi, nous avons montré que l’administration précoce d’antagonistes des récepteurs 5-HT6 prévient la suractivation de la voie mTOR au niveau du CPF à l’âge adulte et les déficits cognitifs associés ainsi que les altérations de la transmission synaptique et des propriétés intrinsèques des neurones pyramidaux de la couche V du CPF. Cette étude montre l’intérêt de repositionner les antagonistes du récepteur 5-HT6, qui ont démontré une très bonne tolérance, comme traitements curatifs permettant de ralentir ou arrêter l’évolution de la schizophrénie à un stade précoce de la maladie et ainsi prévenir l’émergence des déficits cognitifs au stade adulte.

Schizophrenia is a devastating mental disorder of neurodevelopmental origin, which affects ~1% of the population worldwide and represents a major socio-economic burden. It is characterized by a broad pattern of cognitive symptoms, including decreased attention, impaired memory, inaptitude to solve problems and alterations in social cognition. These deficits are poorly controlled by currently available antipsychotics which mainly reduce positive symptoms and, to a lesser extent, negative symptoms. Although improving symptomatic treatments remains an important goal, progress in disease management will likely require shift to novel modes of intervention initiated at an early stage of the disease in high-risk patients. Our team previously demonstrated that a sustained non-physiological activation of mammalian Target Of Rapamycin (mTOR) elicited by 5-HT6 receptors in the prefrontal cortex mediates deficits in social cognition and episodic memory in two rodent developmental models of schizophrenia. Here, we propose a novel disease modifier strategy to prevent emergence of cognitive deficits at the adult stage, in the neonatal phencyclidine model of schizophrenia. This strategy is based on the early blockade of 5-HT6 receptor-operated mTOR signaling during adolescence. We showed that early administration of a 5-HT6 receptor antagonist prevents the overactivation of prefrontal cortical mTOR at the adult stage and the associated cognitive deficits as well as the alterations of synaptic transmission and modifications of intrinsic properties of layer V of pyramidal neurons. This study demonstrates the interest of repositioning 5-HT6 receptor antagonists, which have shown good tolerance, as disease modifiers to alter the course of schizophrenia and prevent the emergence of cognitive deficits at early adulthood in at-risk individuals.