Identification de facteurs clés dans la régénération pour un nouveau traitement de l'arthrose : leçon de la souris MRL
Auteur / Autrice : | Sarah Bahraoui-Nouri |
Direction : | Farida Djouad |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie Santé |
Date : | Soutenance le 22/10/2021 |
Etablissement(s) : | Montpellier |
Ecole(s) doctorale(s) : | Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut en médecine régénératrice et de biothérapie (Montpellier) |
Jury : | Président / Présidente : Nadia Jessel-Benkirane |
Examinateurs / Examinatrices : Farida Djouad, Nadia Jessel-Benkirane, Catherine Le Visage, Karl Rouger, David Moulin | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Nadia Jessel-Benkirane, Catherine Le Visage |
Mots clés
Résumé
Initialement découverte pour sa capacité à régénérer ses oreilles poinçonnées, la souris MRL a fait l'objet de multiples recherches pour évaluer sa capacité à régénérer d'autres tissus. Cette capacité accrue de régénération, conservée à l'âge adulte, pourrait protéger la souris MRL des maladies dégénératives telles que l'arthrose (OA). Bien que reconnue comme la maladie articulaire la plus répandue, l'arthrose reste une maladie dont les besoins médicaux restent à améliorer. La thérapie cellulaire basée sur l'utilisation de cellules stromales mésenchymateuses (CSM) pour traiter l'arthrose est devenue un domaine de recherche florissant avec des résultats prometteurs lors d’études précliniques. Cependant, l'hétérogénéité à plusieurs niveaux des CSM entrave leur efficacité et freine leur transposition clinique.Nous avons émis l'hypothèse que les CSM dérivées de modèles de mammifères régénératifs tels que la souris MRL pourraient médier cette capacité régénérative grâce à leurs propriétés intrinsèques. Dans ce but, nous avons comparé le sécrétome des CSM-MRL et BL6 et identifié plusieurs facteurs surexprimés par les CSM-MRL par rapport aux CSM-BL6. Parmi eux, nous avons identifié et porté notre attention sur la procollagène-lysine,2-oxoglutarate 5-dioxygénase 2 (PLOD2), codant pour la lysyl hydrolase LH2 en charge des modifications post-traductionnelles du collagène pour sa stabilité et sa rigidité. PLOD2 est induit par le facteur 1-alpha inductible par l'hypoxie (HIF-1) qui contribue au métabolisme glycolytique de la souris MRL. L'inhibition de plod2 induit une diminution de la fonction glycolytique des CSM-MRL, entraînant une altération de leurs capacités migratoires et chondro-protectrices in vitro. In vivo, dans le modèle d'arthrose induite par la collagénase, les CSM-MRL déficientes pour plod2 perdent leur effet thérapeutique par rapport à leur homologue de type sauvage. En conclusion, ces résultats démontrent que PLOD2 gouverne le métabolisme glycolytique des MSC MRL et qui semble jouer un rôle central pour ses capacités régénératrices. Cela laisse entrevoir une application thérapeutique pour l’arthrose.