Identification de facteurs clés dans la régénération pour un nouveau traitement de l'arthrose : leçon de la souris MRL

Identification of key regenerating factors to treat osteoarthritis : a lesson from the MRL mouse

• Auteur / Autrice : Sarah Bahraoui-Nouri
• Direction : Farida Djouad
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 22/10/2021
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut en médecine régénératrice et de biothérapie (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Nadia Jessel-Benkirane
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Farida Djouad, Nadia Jessel-Benkirane, Catherine Le Visage, Karl Rouger, David Moulin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nadia Jessel-Benkirane, Catherine Le Visage

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules stromales mésenchymateuses

Régénération (biologie)

Arthrose

Mots clés libres

Régénération

Métabolsime

Souris MRL

Cellules Souches Mésenchymateuses

Arthrose

Thérapie cellulaire

Regeneration

Metabolism

Souris MRL

Mesenchymal Stem Cells

Osteoarthritis

Cell therapy

Résumé

Initialement découverte pour sa capacité à régénérer ses oreilles poinçonnées, la souris MRL a fait l'objet de multiples recherches pour évaluer sa capacité à régénérer d'autres tissus. Cette capacité accrue de régénération, conservée à l'âge adulte, pourrait protéger la souris MRL des maladies dégénératives telles que l'arthrose (OA). Bien que reconnue comme la maladie articulaire la plus répandue, l'arthrose reste une maladie dont les besoins médicaux restent à améliorer. La thérapie cellulaire basée sur l'utilisation de cellules stromales mésenchymateuses (CSM) pour traiter l'arthrose est devenue un domaine de recherche florissant avec des résultats prometteurs lors d’études précliniques. Cependant, l'hétérogénéité à plusieurs niveaux des CSM entrave leur efficacité et freine leur transposition clinique.Nous avons émis l'hypothèse que les CSM dérivées de modèles de mammifères régénératifs tels que la souris MRL pourraient médier cette capacité régénérative grâce à leurs propriétés intrinsèques. Dans ce but, nous avons comparé le sécrétome des CSM-MRL et BL6 et identifié plusieurs facteurs surexprimés par les CSM-MRL par rapport aux CSM-BL6. Parmi eux, nous avons identifié et porté notre attention sur la procollagène-lysine,2-oxoglutarate 5-dioxygénase 2 (PLOD2), codant pour la lysyl hydrolase LH2 en charge des modifications post-traductionnelles du collagène pour sa stabilité et sa rigidité. PLOD2 est induit par le facteur 1-alpha inductible par l'hypoxie (HIF-1) qui contribue au métabolisme glycolytique de la souris MRL. L'inhibition de plod2 induit une diminution de la fonction glycolytique des CSM-MRL, entraînant une altération de leurs capacités migratoires et chondro-protectrices in vitro. In vivo, dans le modèle d'arthrose induite par la collagénase, les CSM-MRL déficientes pour plod2 perdent leur effet thérapeutique par rapport à leur homologue de type sauvage. En conclusion, ces résultats démontrent que PLOD2 gouverne le métabolisme glycolytique des MSC MRL et qui semble jouer un rôle central pour ses capacités régénératrices. Cela laisse entrevoir une application thérapeutique pour l’arthrose.

Initially discovered for its capacity to regenerate ear holes, the MRL mouse has been subjected to multiple investigations to assess their capacity to regenerate other body tissues. This enhanced abilities to regenerate conserved at its adult stage might protect the MRL mouse from degenerative diseases such as osteoarthritis (OA). Although recognized as the most prevalent joint disease, OA remains a disease with a huge unmet medical need. Cellular therapy based on the use of mesenchymal stromal cells (MSC) to treat OA has become a thriving area of research with promising results in preclinical studies. However, MSC multilevel heterogeneity has hampered their efficacy and dampens their clinical translatability.We hypothesized that MSC derived from regenerative mammalian models such as the MRL mouse could mediate this regenerative ability through their intrinsic properties. To this aim, we compared the secretome of MRL and BL6 MSC and identified several factors overexpressed by MRL-MSC as compared to BL6-MSC. Among them, we identified and focused our attention on procollagen-lysine,2-oxoglutarate 5-dioxygenase 2 (PLOD2), coding for the lysyl hydrolase LH2 in charge of post-translational modifications of collagen for its stability and stiffness. PLOD2 is induced by hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1) which contribute to the glycolytic metabolism of MRL mouse. Plod2 silencing induced a decrease of the glycolytic function of MRL-MSC resulting in the alteration of their migratory and chondroprotective abilities in vitro. In vivo, in the collagenase-induced osteoarthritis mouse model, MRL-MSC deficient for plod2 lose their therapeutical effect as compared to their wild-type counterpart.In conclusion, these results demonstrate that PLOD2 governs the glycolytic metabolism of MRL-MSC and which seems to play a central role for its regenerative capacities. This suggests a therapeutic application for osteoarthritis.