Activité et mécanismes d’action d’analogues de la quercétine sur la fonctionnalité des cellules β pancréatiques

Effects and mechanisms of action of quercetin-like compounds on pancreatic β-cells functions

• Auteur / Autrice : Guillaume Gautheron
• Direction : Catherine Oiry
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 16/11/2021
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Jean-François Quignard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Oiry, Jean-François Quignard, Valérie Schini-Kerth, Pierre-Louis Teissèdre, Dominique Delmas, Magalie Ravier, Béatrice Chabi, Jérémie Neasta
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Valérie Schini-Kerth, Pierre-Louis Teissèdre

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mitochondries

Flavonoïdes

Insuline

Cellules bêta

Mots clés libres

Cellule β pancréatique

Insuline

Flavonoïde

Canal calcique voltage-Dépendant

Mitochondrie

Pancreatic β-Cell

Insulin

Flavonoid

Voltage-Dependent calcium channels

Mitochondria

Résumé

La cellule β pancréatique régule l’homéostasie glucidique. Sa dysfonction, favorisée par divers facteurs tels que le stress oxydant et l’inflammation, joue un rôle clé dans la physiopathologie du diabète de type 2 (DT2). Le maintien de sa fonctionnalité, notamment par l’utilisation de flavonoïdes, pourrait retarder l’apparition ou l’évolution de la pathologie. En effet, les flavonoïdes, composés naturels du règne végétal, initialement décrits pour leurs effets santé du fait de leur action antioxydante, apparaissent désormais comme des molécules capables d’interagir avec des cibles pharmacologiques et de réguler des voies de signalisation cellulaires. Sur la base de résultats décrivant la capacité des flavonoïdes à moduler les canaux calciques voltage dépendants (CaV) au niveau vasculaire, les effets d’une dizaine de molécules ont été étudiés vis-à-vis de la fonction cellulaire β. Cette approche de pharmacologie fondamentale nous permet de montrer que le résokaempférol et la galangine, bien que possédant des structures chimiques très proches, exercent des effets opposés sur la sécrétion d’insuline via des cibles pharmacologiques distinctes. Le résokaempférol, qui amplifie la sécrétion d’insuline, activerait les CaV au niveau de la membrane plasmique. La galangine, qui au contraire inhibe la sécrétion d’insuline, se comporterait comme un agent découplant de la phosphorylation oxydative mitochondriale. Il serait intéressant de compléter ce travail en comparant les effets de ces molécules in vivo sur la régulation glycémique. Notre étude complémentaire de relation structure-activité visant à étudier les déterminants structuraux impliqués dans la modulation de la sécrétion d’insuline suggère qu’une double substitution par des groupements hydroxyles en position 3 et 4’ sur le noyau flavone semble être un minimum requis pour conférer au flavonoïde une activité stimulante maximale vis-à-vis de la sécrétion d’insuline. A l’opposé, une hydroxylation en position 2’ apparait délétère sur toute activité pharmacologique du flavonoïde, que celui-ci se révèle un agoniste ou un antagoniste vis-à-vis de la sécrétion d’insuline. Cette étude pourrait être poursuivie en analysant les courbes effet concentration et le mécanisme d’action des molécules les plus efficaces à moduler et protéger la fonction cellulaire β.

The pancreatic β-cell regulates glucose homeostasis. Various factors such as oxidative stress and inflammation can lead to its dysfunction which is a core feature of the pathophysiology of type 2 diabetes (T2D). Preserving β-cell functionality could delay the onset or the evolution of the pathology and in this regards flavonoids are promising molecules. Flavonoids are natural compounds that occur in plant kingdom. They were initially described for their health effects due to their antioxidant action. Later on, they were reported to interact with pharmacological targets and to regulate cellular signaling pathways. Based on published data describing the ability of flavonoids to modulate voltage-dependent calcium channels at the vascular level, the effects of around ten molecules have been studied with regards to β-cell function. This fundamental pharmacology approach allows us to show that resokaempferol and galangin, despite very similar chemical structures, exert opposite effects on insulin secretion through the modulation of distinct pharmacological targets. Resokaempferol, which enhances insulin secretion, is thought to activate CaV at the plasma membrane. Galangin, which inhibits insulin secretion, would act as an uncoupler of mitochondrial oxidative phosphorylation. It would be interesting to complete this work by comparing the effects of these molecules in vivo on glycemic regulation. In a complementary structure-activity study, we aimed at investigating the structural determinants involved in the modulation of insulin secretion. Our data suggest that a double substitution by hydroxyl groups at the 3 and 4' position on the flavone ring seems to be a minimum requirement to confer the flavonoid a maximal stimulatory activity towards insulin secretion. On the other hand, hydroxylation of the flavonoid at the 2' position appears to be deleterious for its pharmacological activity regardless it is an agonist or an antagonist towards insulin secretion. This study could be continued and extended by analyzing the concentration effect curves and the mechanism of action of the most effective molecules to modulate and protect the β-cell function.