Thèse soutenue

Inhibiteur de Tpl2 et agoniste du récepteur GLP-1 : Une nouvelle combinaison thérapeutique prometteuse pour lutter contre le diabète de type 2 ?
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Auteur / Autrice : Morgane Delobel
Direction : Stéphane DalleMagalie Ravier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Soutenance le 24/09/2021
Etablissement(s) : Montpellier
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Génomique Fonctionnelle (Montpellier)
Jury : Président / Présidente : Catherine Oiry
Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Dalle, Magalie Ravier, Catherine Oiry, Jamileh Movassat, Jean-François Tanti, Amar Abderrahmani
Rapporteurs / Rapporteuses : Jamileh Movassat, Jean-François Tanti

Mots clés

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Résumé

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Une petite molécule inhibitrice de la MAP3 kinase TPL2 améliore la dysfonction et la mort des cellules bêta induite par des nutriments.Introduction : Les preuves suggèrent que les stress métaboliques induits par les nutriments, tel que l'hyperglycémie chronique, établissent un lien entre le diabète de type 2 et le dysfonctionnement et la mort des cellules bêta. Si la MAP3 kinase 8, Tumor progression locus 2 (TPL2), joue un rôle important dans la mort des cellules bêta; après une exposition aux cytokines, son implication dans la dysfonction et la mort induite par hyperglycémie chronique est inconnue.Méthode : La sécrétion d’insuline est mesurée par HTRF. Les expressions protéiques (TPL2, caspase 3 clivée et JNK1/2 (marqueurs de mort), sont évaluées par Western Blotting. L’expression d’ARNm d’Icer, est mesurée par RT-qPCR.Résultats : Nous avons montré que TPL2 est surexprimée dans les îlots de rats GK et de souris db/db. L’hyperglycémie chronique augmente l’expression de TPL2 dans les cellules bêta; et les îlots humains. Le traitement des souris db/db avec une petite molécule inhibitrice de TPL2 entraîne une réduction de la progression du diabète avec une diminution de l'hyperglycémie et de l'hyperinsulinémie à jeun, une meilleure tolérance au glucose, sans affecter la sensibilité à l'insuline. L'inhibition de TPL2 améliore les effets néfastes de l’hyperglycémie sur la sécrétion d’insuline induite par le glucose, réduit l’apoptose des cellules bêta, et empêche la régulation positive de l’ARNm d’Icer, un répresseur transcriptionnel de l'insuline et des gènes clés des protéines d’exocytose, et de l’activation des kinases c-Jun N-terminales 1/2 (JNK1/2). L'association d'un agoniste du récepteur du GLP-1 (GLP-1RA, exendine-4) avec l'inhibiteur de TPL2 a totalement empêché l'apoptose induite par l'hyperglycémie.Conclusion : Nos résultats identifient l’inhibition de TPL2, seule ou en association avec un GLP-1RA, comme une nouvelle stratégie thérapeutique potentielle prometteuse pour prévenir le dysfonctionnement et l’apoptose des cellules bêta et pour ralentir le développement du DT2.