Homéostasie calcique mitochondriale dans le contrôle des troubles du rythme associés à la cardiomyopathie métabolique

Mitochondrial calcium homeostasis in the control of arrhythmia associated with metabolic cardiomyopathy

• Auteur / Autrice : Lucile Fossier
• Direction : Jérémy Fauconnier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 01/12/2021
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiologie & médecine expérimentale du cœur et des muscles (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Alain Lacampagne
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jérémy Fauconnier, Alain Lacampagne, David Montaigne, Anne Devin, Timothy Wai, Fabien Brette
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : David Montaigne, Anne Devin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mitochondries

Électrophysiologie

Homéostasie

Arythmie

Mots clés libres

Troubles du rythme

Mitochondrie

Coeur

Électrophysiologie

Diabète

Canaux ioniques calciques

Mitochondria

Electrophysiology

Arrhythmia

Diabetes

Heart

Calcium ion channels

Résumé

Dans le cœur, une partie du Ca2+ libéré par les récepteurs de la ryanodine de type 2 (RyR2) est capté par les mitochondries via l’unipore calcique mitochondrial (MCU). Dans la matrice mitochondriale, le Ca2+ module le flux métabolique et la production d'ATP en activant des enzymes impliquées dans l'oxydation des carbohydrates. Une altération de la libération de Ca2+ du RS et une dysfonction mitochondriale ont été décrites dans la cardiomyopathie diabétique (CMD). En effet, une dysfonction primaire des RyR2 est associée à une perte d'adaptation au travail cardiaque, un remodelage mitochondrial et des troubles du rythme. La dysfonction mitochondriale a, quant à elle, émergée comme un substrat arythmogène chez des patients, et des modèles animaux, ayant un syndrome métabolique. Cependant, les mécanismes qui sous-tendent le remodelage mitochondrial et la survenue d’arythmie au cours de la cardiomyopathie métabolique demeurent incompris. Afin de déterminer dans quelle mesure le couplage excitation-métabolisme oxydatif est altéré dans la CMD, des souris C57Bl/6J ont été soumises à un régime enrichi en graisses et en sucres (HFS) pendant deux ou douze semaines. Au terme du régime, les souris HFS présentaient un syndrome métabolique ou un état diabétique installé, associé à une insulino-résistance, et une dysfonction diastolique. De plus, l’entrée dynamique de Ca2+ dans la mitochondrie était significativement diminuée et était dû à une altération profonde de la structure et de la fonction de MCUC. Cette altération était responsable d’une diminution de l’activité de la pyruvate déshydrogénase via la phosphorylation de ses résidus sérines, réduisant ainsi l’utilisation des glucides comme substrats énergétiques. Enfin, bien que les paramètres de base de l’ECG soient comparables entre les deux groupes, les souris HFS présentaient une susceptibilité accrue à déclencher une fibrillation atriale. De plus, l’altération de la structure de MCUC a pu être attribuée à une altération de la maturation du complexe médiée par les m-AAA protéases, et les propriétés biophysiques de l’unipore était restaurée en présence de kaempférol, abolissant ainsi la survenue d’arythmie. Ces travaux suggèrent que la dysfonction mitochondriale et l’homéostasie calcique mitochondriale apparaissent au stade précoce de la cardiomyopathie métabolique, et sont responsables de la dysfonction cardiaque associée au syndrome métabolique. De ce fait, MCUC, considéré comme régulateur du métabolisme, pourrait devenir une cible clé permettant l’optimisation des thérapies de la CMD.

During cardiac excitation-contraction coupling, a part of Ca2+ released by type 2 ryanodine receptors (RyR2) is taken up by the mitochondrial calcium uniporter (MCU). Once in the mitochondrial matrix, Ca2+ modulates ATP production by activating enzymes involved in carbohydrates’ oxidation. Impaired SR Ca2+ release and mitochondrial dysfunction have been described in diabetic cardiomyopathy (DCM). Indeed, a primary dysfunction of RyR2 is associated with a loss of adaptation to cardiac work, mitochondrial remodeling, and arrhythmias. Mitochondrial dysfunction has emerged as an arrhythmogenic substrate in patients and animal models, under metabolic syndrome. However, the mechanisms underlying mitochondrial remodeling and arrythmias during DCM remain poorly understood. To determine the initial mechanisms inducing the alteration of excitation-oxidative metabolism coupling in DMC, C57Bl/6J mice were fed with a High Fat High Sucrose diet (HFS) for two or twelve weeks.HFS mice exhibited a metabolic syndrome or a diabetic state, associated with insulin resistance, and diastolic dysfunction. In addition, the dynamic of mitochondrial calcium uptake was significantly reduced and was due to a profound alteration in MCUC structure and function. This alteration was responsible for a decrease in the PDH activity induced by the phosphorylation of its serine residues, thus reducing the use of carbohydrates as energy substrates. Although the basic ECG parameters are comparable between the two groups, HFS mice elicit an increased susceptibility to trigger atrial fibrillation. In addition, the alteration in MCUC macromolecular structure could be attributed to an alteration in the m-AAA proteases-induced MCUC maturation. MCUC biophysical properties was restored in the presence of kaempferol, thus abolishing the occurrence arrhythmia.This work suggests that mitochondrial dysfunction and mitochondrial calcium homeostasis appear in the early stages of metabolic cardiomyopathy and are responsible for the cardiac dysfunction associated with metabolic syndrome. As a result, MCUC, considered to be a regulator of metabolism, could become a key target for the optimization of therapies for DCM.