Thèse soutenue

Caractérisation et modulation du microbiote intestinal dans le contexte de la maladie d’Alzheimer : vers une nouvelle piste thérapeutique
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Auteur / Autrice : Caroline Ismeurt
Direction : Sylvie Claeysen
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Soutenance le 05/11/2021
Etablissement(s) : Montpellier
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Génomique Fonctionnelle (Montpellier)
Jury : Président / Présidente : Simon Galas
Examinateurs / Examinatrices : Sylvie Claeysen, Simon Galas, Anne-Marie Cassard, David Blum, Sylvie Rabot, Benjamin Lelouvier
Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Marie Cassard, David Blum

Résumé

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La maladie d’Alzheimer, première cause de démence au niveau mondial, demeure incurable. Cette pathologie neurodégénérative est caractérisée au niveau cérébral par deux lésions majeures : l’agrégation extracellulaire de peptides β-amyloïdes et l’agrégation intraneuronale de protéines Tau anormalement phosphorylées. Le microbiote intestinal, qui a récemment émergé comme un acteur clé dans le fonctionnement du système nerveux central, via un axe appelé l’axe microbiote-intestinal-cerveau, serait également impliqué dans le développement et la progression de la maladie d’Alzheimer. Des études sur des modèles murins précliniques ont ainsi démontré une corrélation entre la composition du microbiote intestinal et l’amyloïdose cérébrale. L'objectif de cette thèse de doctorat a été de moduler la composition du microbiote intestinal du modèle murin d’amyloïdose 5XFAD afin d’évaluer le rôle de la composante bactérienne dans le développement de la pathologie. Cette modulation du microbiote a été réalisée par des approches classiques utilisant des modulateurs microbiens tels que les antibiotiques et les prébiotiques, et par des approches de transplantation de microbiote fécal. En parallèle, une approche thérapeutique visant au développement de ligands multi-cibles a récemment émergé, en réponse à la complexité et à l'hétérogénéité de la maladie d’Alzheimer. De tels composés ont été conçus au sein de l’équipe et ont fait l’objet d’une évaluation in-vivo. Les résultats de ce travail de thèse ont permis de démontrer d’une part les effets prometteurs d'une molécule à triple action à ralentir l'apparition des altérations cognitives et pathologiques dans le modèle 5XFAD, et d’autre part que la modulation du microbiote intestinal dans ce modèle par des composés pharmacologiques, des modulateurs microbiens classiques ou par transplantation fécale peut offrir de nouvelles pistes thérapeutiques afin de traiter la maladie d’Alzheimer.