Thèse soutenue

Multiciblage de la famille HER (ErbB) dans le cancer du pancréas : validation d’une thérapie innovante à base d’anticorps bispécifiques tétravalents et leur comparaison in vitro et in vivo aux combinaisons d’anticorps parentaux monospécifiques
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Auteur / Autrice : Emilia Rabia
Direction : Thierry Chardès
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Soutenance le 16/06/2021
Etablissement(s) : Montpellier
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Recherche en Cancérologie (Montpellier)
Jury : Président / Présidente : André Pèlegrin
Examinateurs / Examinatrices : Thierry Chardès, André Pèlegrin, Patrick Chames, Nicolas Jonckheere, Gilles Thibault, Anna Masson
Rapporteurs / Rapporteuses : Patrick Chames, Nicolas Jonckheere

Résumé

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Le cancer du pancréas est la quatrième cause de décès par cancer en Europe, avec un nombre croissant de cas chaque année. Si aucun progrès thérapeutique n'est réalisé, ce cancer sera la troisième cause de décès par cancer après le cancer du sein en 2030. Actuellement, l'adénocarcinome pancréatique (90 % des cancers du pancréas) est traité soit par chirurgie, soit par chimiothérapie, soit par une combinaison de radiothérapie et de chimiothérapie. La famille des récepteurs tyrosine kinases HER (ErbB) joue un rôle essentiel pour réguler la prolifération, l'invasion, la différenciation et la survie cellulaire. Suite à l'activation par de nombreux ligands, les récepteurs HER modifient leur structure tridimensionnelle en une conformation active capable de former des homo- ou hétéro-dimères hautement mitogènes modulant la signalisation et la carcinogenèse. Une signalisation HER anormale dans les tumeurs peut être causée par une surexpression du récepteur, une activité constitutive mutationnelle ou une surexpression des ligands. Elle entraîne une prolifération cellulaire et une dépendance à l'oncogène, rendant ainsi ces récepteurs, impliqués dans la transduction du signal, intéressants pour une thérapie ciblée en cancérologie. Le récepteur EGFR est exprimé dans 45 à 95% des cancers du pancréas et son expression est généralement corrélée à un mauvais pronostic dans les cancers du pancréas après résection. La surexpression de HER2 a également été décrite dans 7-58% des cancers du pancréas. L'expression de HER3, moins importante que celles d’EGFR et de HER2, est corrélée à la progression tumorale et à la survie réduite des patients.À ce jour, plusieurs anticorps monoclonaux (MAbs) dirigés contre les monomères EGFR et HER2 et HER3 ont été autorisés et sont utilisés dans divers types de cancer, ou évalués en phase I/II chez des patients. Il a été démontré que les mélanges de MAbs ciblant EGFR, HER2 ou HER3 améliorent l'inhibition de la croissance tumorale par une meilleure internalisation et dégradation des récepteurs. Notre équipe a démontré l'intérêt de cibler les hétérodimères EGFR/HER2, par des combinaisons de MAbs pour inhiber la croissance tumorale pancréatique. Enfin, un mélange d'anticorps (Pan-HER), qui cible simultanément EGFR, HER2 et HER3, s'est révélé efficace pour surmonter l'hétérogénéité tumorale. Les succès cliniques obtenus par les MAbs ainsi que leurs limites ont conduit au développement d’une deuxième génération d'anticorps thérapeutiques incluant les anticorps bispécifiques (BsAbs). Ces BsAbs ciblent doublement les récepteurs membranaires cellulaires impliqués dans la progression du cancer. La famille HER se prête bien à cette deuxième approche BsAb avec des molécules en études cliniques.Dans ce projet, nous utiliserons un format d’anticorps bispécifique innovant développé par Biomunex Pharmaceuticals. Ces BsAbs sont des IgG1 tétravalentes de 250 kDa, possédant 2 sites de liaison (Fabs) pour chacun des 2 antigènes différents, et un domaine Fc fonctionnel. Le choix des Fabs ciblant simultanément les dimères HER s’est fait à partir de deux anticorps anti-EGFR (cetuximab et matuzumab), deux anti-HER2 (trastuzumab et pertuzumab) et deux anti-HER3 (patritumab et elgemtumab). Mes travaux de thèse avaient pour objectifs (1) de sélectionner le BsAb le plus efficace dans le cancer du pancréas, (2) d’étudier in vitro et in vivo des effets biologiques des BsAbs en comparaison avec les MAbs parentaux et les combinaisons correspondantes, (3) de mieux connaitre la biologie des BsAbs, (4) d’apporter des connaissances innovantes sur la biologie des systèmes de la famille HER, intégrant à la fois des données sur la signalisation, la dégradation des récepteurs, la prolifération et l’apoptose, avec les effets sur la réponse immunitaire.