Thèse soutenue

L’hétérochromatine duale H3K9me3/H3K36me3 dépendante de SETDB1 et des NSDs assure l’expression des gènes en maintenant les enhancers inactifs

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Auteur / Autrice : Amandine Barral
Direction : Jérôme Déjardin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Soutenance le 07/07/2021
Etablissement(s) : Montpellier
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique humaine (Montpellier)
Jury : Président / Présidente : Jacques Côté
Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Déjardin, Jacques Côté, Yad Ghavi-Helm, Jérôme Déjardin, Corinne Grey, Olivier Joffre
Rapporteurs / Rapporteuses : Jacques Côté, Yad Ghavi-Helm

Mots clés

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Résumé

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Le profil d’expression des gènes définit l’identité cellulaire. L’activité d’un gène se caractérise notamment par la présence de modifications post-traductionnelles d’histones particulières. Les gènes transcriptionnellement actifs se caractérisent par un enrichissement en H3K4me3 sur leur promoteur et une accumulation de H3K36me3 le long du corps du gène. La chromatine associée aux gènes réprimés est bien plus complexe. De nombreux gènes réprimés présentent un enrichissement en H3K27me3. D’autres gènes réprimés peuvent présenter un enrichissement en H3K9me3. L’enzyme SETDB1 est responsable de la triméthylation de H3K9 au niveau des gènes et sur les rétrotransposons. L’inactivation du gène Setdb1 est léthale durant l’embryogénèse précoce et provoque aussi des défauts de différenciation cellulaire. En effet la perte de SETDB1 dans des cellules différenciées induit une réactivation aberrante de gènes impliquées dans d’autres lignages cellulaires, suggérant que SETDB1 est important pour le maintien de l’identité cellulaire. Néanmoins, seul un faible nombre de gènes réprimés présentent un enrichissement en H3K9me3 sur leur promoteur en condition normale suggérant que le mécanisme d’action indirecte de l’hétérochromatine SETDB1 dépendante. Récemment une hétérochromatine atypique a été identifiée au niveau de l’extrémité 3’ de certains gènes ZFP dans des cellules cancéreuses humaines et sur les télomères de cellules ES de souris. Cette hétérochromatine atypique remet en question la vision classique et répressive de l’hétérochromatine comme je l’ai détaillé récemment [1] puisqu’elle favorise la transcription et l’élongation des télomères. Durant ma thèse j’ai cherché à identifier la fonction de cette hétérochromatine atypique dans les cellules ES murines. J’ai identifié 3015 régions qui sont à la fois enrichie en H3K9me3 et H3K36me3. Sur ces régions duales, H3K9me3 et H3K36me3 sont respectivement dépendantes de SETDB1 et de NSD1/2 et 3. Les domaines duals se localisent sur des enhancers pour les réprimer et ainsi maintenir leur gènes cibles inactifs, suggérant un nouveau mécanisme de régulation génique par l’hétérochromatine. Un certain nombre de domaines H3K9me3/H3K36me3 identifié dans les cellules souches embryonnaires est converti en enhancers putatifs dans différents types de tissus. L’hétérochromatine duale semble donc avoir une fonction dans le maintien de l’identité cellulaire. Dans ce manuscrit, je vais dans un premier temps présenter les principales modifications d’histones et leurs fonctions associées. Puis, je vais introduire plus particulièrement l’hétérochromatine, ses caractéristiques et son rôle durant le développement. Je finirai par détailler les enhancers ainsi que leur rôle au cours du développement. Dans la partie résultat de ce manuscrit, je présente mon projet de thèse dans lequel j’ai caractérisé la biogénèse et la fonction de cette hétérochromatine atypique. Pour finir je discuterai le rôle de ce nouveau type d’hétérochromatine et des perspectives qu’offre mon travail.[1] Telomeric chromatin and TERRA, Barral and Déjardin, J Mol Biol 2020