Identification de nouveaux biomarqueurs dans l’adénocarcinome du pancréas via une méthode non destructrice innovante

par François-Régis Souche

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Eric Assenat.

Soutenue le 05-05-2021

à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec Institut de Recherche en Cancérologie (Montpellier) (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Michel Fabre.

Le jury était composé de Eric Assenat, Jean-Michel Fabre, Barbara Bournet, Marc Barthet, Andreï Turtoï, Valérie Taly.

Les rapporteurs étaient Barbara Bournet, Marc Barthet.


  • Résumé

    Le cancer du pancréas est la quatrième cause de décès lié au cancer dans les pays occidentaux. Si la résection chirurgicale complète est le seul traitement curatif, moins de 30% des patients reséqués sont vivants à 5 ans. Le cancer du pancréas est souvent découvert à un stade avancé en termes d’extension et de retentissement pour le patient sans option thérapeutique curative. Ce constat est en partie lié à l’absence de biomarqueur sensible et spécifique permettant un diagnostic précoce de l’adénocarcinome du pancréas. Compte tenu des progrès de la technologie OMICS, plusieurs études ont identifié des biomarqueurs solubles (sanguins, urinaires, salivaires) via la spectrométrie de masse avec des résultants décevant en pratique clinique. Ces études ont concerné des échantillons tumoraux issus de pièces opératoires ou de biopsie de tumeur localement avancées ou métastatiques, non représentatifs du cancer du pancréas au stade précoce. L’analyse des tumeurs de tout stade impose l’accès aux échantillons issus de biopsie pancréatique lors du diagnostic qui demeurent indisponibles pour les chercheurs en raison d’une faible quantité de matériel et de son caractère précieux sur le plan clinique.Le Dr Turtoi a récemment co-développé une nouvelle méthode, conservatrice de l’échantillon sanitaire, nommée EXPEL, consistant en un rinçage sous pression d’un échantillon unique obtenu par biopsie fine, permettant au décours, un examen anatomopathologique standard et l’extraction des protéines, métabolites, ARN et ADN.En pratique clinique, la plupart des patients présentant une lésion suspecte du pancréas ont une écho-endoscopie avec biopsie fine à l’aiguille + aspiration. Le contenu de l’aiguille est ensuite rincé dans une solution de conservation nommée Preservcyt®. Apres extraction des biopsies/cellules du patient, ce liquide de conservation est systématiquement jeté.Mon travail de thèse a consisté, dans un premier, en l’étude PanEXPEL1, incluant 58 patients. Dans ce travail nous avons montré que ce Preservcyt® est riche en protéines ce qui nous a permis d’isoler une signature diagnostique de 19 protéines avec une sensibilité et une spécificité de 0.917 et 0.853 respectivement. Sa valeur prédictive positive du cancer du pancréas était de 100% chez les patients de plus de 54 ans.Dans un second temps, j’ai mis pu obtenir un financement et mettre en place l’étude clinico-biologique prospective PanEXPEL2 qui inclura 200 patients présentant une lésion suspecte du pancréas requérant une écho-endoscopie/biopsie avec analyse protéomique du Preservcyt® ainsi qu’une collection sérique appariée.Les perspectives de cette approche sont la mise en place de tests diagnostiques ou d’évaluation de la réponse à la chimiothérapie tout comme le développement de nouvelles thérapies (thérapies ciblées, immunothérapie).

  • Titre traduit

    Discovery of Pancreatic Cancer Biomarkers Using Non-Destructive OMICS Technology


  • Résumé

    Pancreatic cancer is the 4th cause of cancer-related death in Western countries. While complete surgical resection is the only curative treatment, less than 30% of resected patients are alive at 5 years. Pancreatic cancer is often diagnosed at an advanced stage without any curative therapeutic option. This finding is linked to the absence of sensitive and specific biomarkers allowing early diagnosis of pancreatic cancer. Given the progress of OMICS technology, several studies have identified soluble biomarkers (blood, urine, saliva) via mass spectrometry, however none have been translated into clinical practice. These studies investigated tumor samples from surgical specimens or from locally advanced or metastatic tumor biopsies, not representative of early-stage pancreatic cancer. Analysis of tumors of early stage requires access to pancreatic biopsy specimens destined for diagnosis, which remain unavailable for research due to the small amount of tissue and its clinically valuable nature.Dr Turtoi (IRCM, Montpellier) recently co-developed a new method, conservative of the sanitary sample, called EXPEL, consisting of rinsing under pressure of a single sample obtained by fine needle biopsy, allowing in the course of a standard pathological examination and the extraction of proteins, metabolites, RNA and DNA.In clinical practice, most patients with a suspicious lesion of the pancreas have endoscopic ultrasound with fine needle/biopsy. This needle content is then rinsed in a preservative solution called Preservcyt®. After extraction of the patient's biopsies / cells, this conservation fluid is systematically discarded.My thesis work was in a first step, via the PanEXPEL1 study including 58 patients, to demonstrate that this Preservcyt® is rich in proteins and made it possible to isolate a diagnostic signature of 19 proteins with sensitivity and a specificity of 0.917 and 0.853 respectively. Its positive predictive value for pancreatic cancer was 100% in patients over 54 years of age.As a second step, I set up the prospective clinico-biological study PanEXPEL2 that will include more than 200 patients with a suspicious pancreatic lesion requiring endoscopic ultrasound/biopsy with proteomic analysis of Preservcyt® and matched serum collection.The perspectives for this approach are the development of diagnostic tests or evaluation of the response to chemotherapy as well as the development of targeted therapy (immunotherapy).

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