Effet thérapeutique des vésicules extracellulaires isolées à partir de cellules stromales mésenchymateuses dans la sclérodermie systémique
Auteur / Autrice : | Pauline Rozier |
Direction : | Philippe Guilpain, Danièle Noël |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie Santé |
Date : | Soutenance le 01/04/2021 |
Etablissement(s) : | Montpellier |
Ecole(s) doctorale(s) : | Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut en médecine régénératrice et de biothérapie (Montpellier) |
Jury : | Président / Présidente : Cécile Gauthier-Rouvière |
Examinateurs / Examinatrices : Philippe Guilpain, Danièle Noël, Cécile Gauthier-Rouvière, Florence Sabatier-Malaterre, Sébastien Banzet, Jean-Luc Cracowski | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Sabatier-Malaterre, Sébastien Banzet |
Mots clés
Résumé
La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie rare et sévère, caractérisée par une dérégulation des cellules immunitaires, une fibrose et une vasculopathie généralisées. Aucun traitement curatif n’est validé à ce jour. Les cellules stromales mésenchymateuses (CSMs), dont l’efficacité a été démontrée dans plusieurs modèles précliniques de ScS, sont actuellement évaluées dans des essais cliniques. Elles exercent leurs propriétés régénératrices au travers de la sécrétion de médiateurs libérés dans le milieu extracellulaire ou contenus dans des vésicules extracellulaires (EVs). Nous nous intéressons ici au rôle des EVs libérées par les CSMs dans leur effet systémique au cours de la ScS.Dans un modèle murin de ScS induit par des injections d’acide hypochloreux, nous démontrons que les EVs stoppent l’évolution de la maladie au niveau cutané et pulmonaire sur le plan clinique, histologique et moléculaire. Nous identifions miR-29a-3p au sein des CSMs et de leurs EVs et prouvons qu’il est garant de leur effet thérapeutique, en ciblant Dnmt3a et Pdgfr-bb, deux nouvelles cibles identifiées dans la ScS.Nous améliorons l’efficacité thérapeutique des EVs sur les anomalies pulmonaires en pré-activant les CSMs à l’aide d’IFNγ alors que l’augmentation de la quantité d’EVs injectées n’a aucun effet. L’IFNγ module l’expression de molécules immunosuppressives dans les CSMs et leurs EVs, potentialisant ainsi leurs propriétés thérapeutiques.Alors que le rôle des CSMs de patients (CSMs-ScS) dans le développement de la maladie est sujet à débat, nous montrons que les CSMs-ScS inhibent in vitro la prolifération des lymphocytes T de manière similaire à des CSMs saines. En outre, elles sont capables d’améliorer le phénotype myofibroblastique de fibroblastes stimulés par du TGFβ1 qui présentent un comportement similaire à celui de fibroblastes de patients dans le modèle in vitro mis en place.En conclusion, les EVs sont aussi efficaces que les CSMs pour traiter la ScS murine et le pré-conditionnement des CSMs par l’IFNγ améliore leur effet au niveau pulmonaire. Les CSMs de patients conservent leurs fonctions anti-fibrotique et immunosuppressive in vitro et une de nos perspectives est d’évaluer leur efficacité thérapeutique in vivo.