Thèse soutenue

Coopération oncogénique et effets métaboliques de FGF19 dans le carcinome hépatocellulaire
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Auteur / Autrice : José Ursic Bedoya
Direction : Urszula HibnerEric Assenat
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Soutenance le 27/01/2021
Etablissement(s) : Montpellier
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier
Jury : Président / Présidente : Serge Roche
Examinateurs / Examinatrices : Urszula Hibner, Eric Assenat, Serge Roche, Chantal Desdouets, Jean-Charles Nault, Damien Gregoire, Thierry Tordjmann, Hervé Guillou
Rapporteurs / Rapporteuses : Chantal Desdouets, Jean-Charles Nault

Résumé

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Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la tumeur maligne primitive hépatique la plus fréquente et se situe au 6e et 3ème rang en termes de fréquence et de mortalité liées au cancer, respectivement. La surexpression de FGF19 est un évènement fréquent dans les CHC humains et des molécules ciblant FGF19 ou son récepteur tyrosine kinase dans le foie (Fibroblast Growth Factor Receptor 4 FGFR4) sont en cours d’étude. Chez la souris l’exposition à des concentrations élevées de FGF19 au long cours provoque une tumorigénèse hépatique. Par ailleurs, FGF19 exerce de nombreux effets métaboliques ayant pour conséquence une protection contre l’insulinorésistance. Ainsi, des molécules analogues à FGF19 sont également en cours d’étude pour traitement de maladies métaboliques, comme la stéatohépatite non alcoolique (ou NASH pour Non alcoholic steatohepatitis). Dans ce contexte, notre projet avait pour but de mieux caractériser les effets oncogéniques et métaboliques de FGF19 dans un modèle de souris immunocompétentes.En utilisant la technique de transfection hydrodynamique des hépatocytes, nous avons obtenu des souris C57Bl6/J ayant une expression de FGF19 persistante, avec des concentrations circulantes supra-physiologiques, associée à l’inhibition de la voie de synthèse des acides biliaires. Nous avons découvert chez ces souris un phénotype de diabète insipide, caractérisé par une polydipsie et une dilution des urines persistant dans le temps. Cet effet est similaire à celui qui a déjà été décrit pour FGF21, une molécule appartenant à la même famille que FGF19. Cependant, l’effet de FGF19 est indépendant de FGF21 et est retrouvé également lorsqu’une tumeur surexprimant FGF19 est injectée par voie orthotopique.Par ailleurs, l’expression de FGF19, seule ou avec l’invalidation simultanée de p53 par la technique de CRISPR-Cas9, donne des CHC bien différenciés après 9-12 mois. La combinaison FGF19 avec une surexpression de C-Myc, avec ou sans l’invalidation de p53, induit le développement de volumineuses tumeurs moyennement différenciées apparaissant après 2-3 semaines seulement. La comparaison avec la tumorigenèse déclenchée par C-Myc seul ou par C-Myc/ CRISPR-p53, fait apparaître une coopération entre Myc et FGF19 donnant lieu à l’accélération très significative de l’oncogenèse par FGF19. L’analyse transcriptomique et histologique de ces tumeurs met en évidence une stimulation de la néoangiogénèse par FGF19. Enfin, dans un modèle de régime pourvoyeur de NASH, l’expression tumorale de FGF19 exerce un effet paradoxal : tout en accélérant la croissance tumorale, elle s’accompagne d’une amélioration histologique de la NASH.