Méthodes de géométrie tropicale et d'arithmétique d'intervalles pour l'analyse des réseaux biochimiques : recherche d'homéostasie et réduction de modèles en présence de lois de conservation

Tropical geometry and interval arithmetic methods for the analysis of biochemical networks : homeostasis research and model reduction in the presence of conservation laws

• Auteur / Autrice : Aurélien Desoeuvres
• Direction : Ovidiu Radulescu
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques et Modélisation
• Date : Soutenance le 09/12/2021
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Information, Structures, Systèmes (Montpellier ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratory of Pathogen Host Interactions (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Marianne Akian
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ovidiu Radulescu, Werner Seiler, Peter Szmolyan, Jorge L. Ramírez Alfonsín, Anne Siegel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Werner Seiler, Peter Szmolyan

Mots clés

Mots clés contrôlés

Homéostasie

Réseaux (mathématiques)

Géométrie tropicale

Mots clés libres

Géométrie tropicale

Réseaux de réactions

Perturbations singulières

Réduction de modèle

Homéostasie

Intervalles

Tropical geometry

Chemical reaction networks

Singular perturbations

Model order reduction

Homeostasis

Intervals

Résumé

Ma thèse porte sur les méthodes formelles d'analyse biochimique modèles de réseaux de réaction. Je me concentre sur les méthodes d'adaptation avec une incertitude paramétrique, dont les paramètres sont donnés sous forme d'intervalles ou d'ordres de grandeur.La thèse se divise en deux parties : l'une traite des méthodes par intervalles, l'autre concerne les méthodes tropicales.Dans la première partie de ma thèse, je présente un nouvel algorithme basé sur l'arithmétique des intervalles, programmation par contraintes, et optimisation, qui permet de tester l'homéostasie, définie comme la dépendance des états d'équilibre sur les paramètres. Ce concept comprend robustesse de concentration absolue qui a été introduite ailleurs.Je montre également comment utiliser le même type de méthodes afin de tester si les modèles de réseaux biochimiques ont un ou plusieurs états stables.Dans la deuxième partie de ma thèse, je présente deux contributions inédites à la réduction de modèles des réseaux de réactions biochimiques dont les paramètres sont donnés par leurs ordres de grandeur.La première contribution concerne le concept de lois de conservation approximatives. Une méthode de réduction de modèle combinant la géométrie tropicale et des résultats de perturbation singulière a été récemment proposée par notre équipe et d'autres, mais il existe quelques cas lorsque cette méthode échoue. Une cause d'échec est lorsque le sous-système rapide défini par la méthode tropicale a des lois de conservation, qui ne sont pas conservées par le système complet. Ce cas couvre la situation de «quasi-équilibre», bien connue en biochimie. Nous montrons que les lois de conservation approchées sont plus lentes que les espèces impliquées et peuvent être utilisées comme variables lentes supplémentaires.Par élimination gaussienne de certaines variables rapides, nous transformons le système en un système sans lois de conservation approchées, qui peut être réduit en utilisant des méthodes développées précédemment.Nous proposons également des méthodes algorithmiques pour trouver des lois de conservation approchées (linéaire, monôme ou polynomiale) et tester les conditions d'hyperbolicité nécessaires à la validité des techniques de réduction de modèle.Une autre direction est de généraliser les équilibrations tropicales complètes, précédemment introduites par notre équipe et d'autres, en équilibrations tropicales partielles. Le concept d'équilibrations partielles permet de identifier des modèles réduits valables dans les régions de l'espace des phases et des paramètres où il n'y a pas d'équilibrages complets. Heuristiquement, le concept est justifiée par le fait que les espèces lentes de modèles à multiples échelles de temps n'ont pas besoin d'être équilibrés dans le processus de réduction de modèle. Je fournis des méthodes algorithmiques de calcul du complexe polyédrique des équilibrations partielles et discute de la façon dont celles-ci peuvent être utilisées pour redimensionner et réduire les modèles de réaction biochimique.

My PhD is about formal methods for analysing biochemical reaction network models. My focus is on methods coping with parametric uncertainty, whose parameters aregiven as intervals or orders of magnitudes.The thesis splits in two parts: one deals with interval methods, the other is about tropical methods.In the first part of my thesis, I introduce a new algorithm based on interval arithmetics, constraint methods, and optimization, that allows to test homeostasis, defined as dependence of steady states on the parameters. This concept includes absolute concentration robustness that has been introduced elsewhere.I also show how to use the same kind of methods in order to test if biochemical network models have a single or multiple steady states.In the second part of my thesis, I present two novel contributions to model reduction of biochemical reaction networks whose parameters are given by their orders of magnitude.The first contribution concerns the concept of approximated conservation laws. A method for model reduction combining tropical geometry and singular singular perturbation results have been recently proposed by our team and others, but there are some cases when this method fails. One cause of failure is when the fast subsystem defined by the tropical method has conservation laws, that are not conserved by the full system. This case covers the "quasi-equilibrium" situation, well known in biochemistry. We prove that approximated conservation laws are slower than species involved in it and can be used as supplementary slow variables.By Gaussian elimination of some fast variables, we transform the system into a system without approximated conservation laws, that can be reduced using previously developed methods.We also provide algorithmic methods for finding approximated conservation laws (linear, monomial or polynomial) and for testing the hyperbolicity conditions needed for the validity of the model reduction techniques.Another direction is to generalise the full tropical equilibrations, previously introduced by our team and others, into partial tropical equilibrations. The concept of partial equilibrations allows to identify reduced models valid in regions of the phase and parameter space where there are no full equilibrations. Heuristically, the concept is justified by the fact that slow species of multiple time scales models don't need to be equilibrated in the model reduction process. I provide algorithmic methods for computing the polyhedral complex of partial equilibrations and discuss how these can be used for rescaling and reducing biochemical reaction models.