Des glycodyn[n]arènes aux polymères dynamiques comme ligands multivalents de lectines

From glycodyn[n]arenes to dynamic polymers as multivalent ligand for lectins

• Auteur / Autrice : Fanny Demontrond
• Direction : Sébastien Vidal, David Gueyrard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 16/12/2021
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires (Villeurbanne, Rhône)
• Jury : Président / Présidente : Florence Popowycz
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sébastien Vidal, Alexandre Martinez, Olivier Renaudet, Isabelle Bonnamour, Mélanie Ethève-Quelquejeu
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Alexandre Martinez, Olivier Renaudet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polymérisation

Lectines

Résistance aux antibiotiques

Pseudomonas aeruginosa

Chimie combinatoire

Mots clés libres

Chimie combinatoire dynamique

Multivalence

Lectines

Macrocyclisation

Acylhydrazone

Dithiophénol

Glycoclusters

Pseudomonas aeruginosa

Dynamic combinatorial chemistry

Glycoclusters

Pseudomonas aeruginosa

Multivalency

Lectins

Macrocyclization

Acylhydrazone

Dithiophenol

Résumé

La bactérie Pseudomonas aeruginosa a développé une résistance accrue aux antibiotiques. Des alternatives se développent, notamment l’étude d’agents antiadhésifs. Cette stratégie vise à bloquer les protéines à la surface de la bactérie pour empêcher son adhésion sur les cellules hôtes. Au sein du laboratoire, des glycoclusters antiadhésifs ont déjà été synthétisés et ont fait leurs preuves in vivo. L’alliance de la multivalence et de la chimie combinatoire dynamique pourrait nous permettre d’identifier de nouveaux glycoclusters d’intérêt biologique. Des briques moléculaires dithiophénol glycosylées ont été étudiées pour la reconnaissance de lectines bactériennes. Celles-ci ont montré la formation préférentielle de macrocycles de type glycodyn[3]arènes et glycodyn[4]arènes. Des études biologiques sont en cours pour évaluer leur efficacité et leur toxicité in vitro. En parallèle de ces travaux, une nouvelle génération de briques moléculaires a été imaginée. Elle devra répondre à une problématique de double chimie combinatoire dynamique pour permettre la polymérisation des glycodyn[n]arènes en glycodynamères. Une brique dithiophénol incorporant une fonction polymérisable (aldéhyde/hydrazide) sera nécessaire pour atteindre les glycodynamères, ainsi que des bras espaceurs hydrosolubles pour la polymérisation. Ceci permettra de passer de l’échelle de la lectine (glycodyn[n]arènes) à celle de la bactérie (glycodynamères). Deux chimies combinatoires dynamiques orthogonales seront alors mises en jeu sur la base de briques dithiophénol d’une part et aldéhyde/hydrazide d’autre part.

Pseudomonas aeruginosa has developed increased resistance to antibiotics. Alternatives are being developed, including the study of anti-adhesive agents. This strategy aims to the inhibition of bacterial adhesion to host cells. In our laboratory, anti-adhesive glycoclusters have been designed and validated in vivo. The combination of multivalence and dynamic combinatorial chemistry could allow us to identify new glycoclusters of biological interest. Glycosylated dithiophenol building blocks were studied for the recognition of bacterial lectins. These dithiophenols had showed the preferential formation of glycodyn[3]arenes and glycodyn[4]arenes macrocycles. Biological studies are underway to evaluate their binding properties and toxicity in vitro. An additional generation of building blocks has been designed using a double dynamic combinatorial chemistry to allow the polymerisation of glycodyn[n]arenes into glycodynamers. A dithiophenol building block incorporating a polymerisable function (aldehyde/hydrazide) will be required to reach the glycodynamers, as well as water-soluble spacer arms for polymerisation. This will allow the transition from the lectin scale (glycodyn[n]arenes) to the bacterial scale (glycodynamers). Two dynamic orthogonal combinatorial chemistries will then be involved based on dithiophenol and aldehyde/hydrazide building blocks.