Adaptation métabolique à la limitation en glucose dans l'adénocarcinome pulmonaire : rôle de la voie des hexosamines et du transport des vésicules COPII

Metabolic adaptation to glucose limitation in Lung adenocarcinoma : the role of the Hexosamine Pathway and COPII vesicle transport

• Auteur / Autrice : Helena Dragic
• Direction : Serge Manié
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et intégrative
• Date : Soutenance le 14/12/2021
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Léa Payen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Serge Manié, Laurent Le Cam, Béatrice Bailly-Maître, David Gilot, Sophie Vasseur
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurent Le Cam, Béatrice Bailly-Maître

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glucose

Hexosamines

Poumon

Adénocarcinome

Mots clés libres

NSCLC

Adénocarcinome pulmonaire

Adaptation métabolique

Glucose

HBP

N-glycosylation

COPII

Stress RE

NSCLC

Lung adenocarcinoma

Metabolic adaptation

Glucose

HBP

N-glycosylation

COPII

ER stress

Résumé

La vascularisation des tumeurs pulmonaires, hétérogène et peu efficace, génère des zones intra-tumorales pauvres en oxygène et nutriments. Pour survivre à ces conditions délétères, les cellules tumorales doivent s’adapter, mais les mécanismes de leur plasticité métabolique restent mal compris. Ces mécanismes adaptatifs contribuent à augmenter l’agressivité tumorale et la résistance aux traitements. Dans ce travail, en comparant des échantillons appariés tumoraux et non-tumoraux issus de patients, nous montrons que l’adénocarcinome pulmonaire (LUAD) présente une augmentation de la voie de biosynthèse des hexosamines (HBP). La voie HBP une branche métabolique qui utilise le glucose pour produire un sucre nucléotidique important pour les réactions de glycosylation. L’augmentation d’HBP est accompagnée par l’augmentation sélective des constituants des vésicules à COPII qui assurent le transport des protéines et lipides depuis le réticulum endoplasmique vers l’appareil de Golgi. Ces caractéristiques moléculaires sont récapitulées dans des lignées cellulaires de LUAD soumises à une limitation en glucose et leur assurent des fonctions protectrices. Au niveau mécanistique, l’augmentation d’HBP permet de lever un défaut lié à la limitation en glucose, dans l’ajout de résidus mannose sur les N-glycanes greffés aux protéines, dans le réticulum endoplasmique. Cette fonction inattendue de la voie HBP, ainsi que l’augmentation du système COPII, maintient l’expression à la membrane plasmique d’un sous-groupe de glycoprotéines incluant le récepteur pour l’EGF. Ce mécanisme s’oppose à la réduction de la croissance cellulaire indépendante de l’ancrage médiée par l’EGF. En accord avec ces résultats, l’augmentation d’expression de GFAT1, enzyme limitante de la voie HBP, corrèle avec l’activation du récepteur de l’EGF sauvage dans les tissus de patients LUAD. De plus, l’augmentation de la voie HBP et des constituants des COPII permettent de distinguer les LUAD des carcinomes épidermoïdes pulmonaire. Ainsi, nos résultats indiquent que la voie HBP et le système COPII jouent un rôle clé dans l’adaptation des LUAD à la carence nutritionnelle.

Human lung tumors contain substantial heterogeneity of perfusion, such that many tumor cells reside in nutrient-and oxygen-poor microenvironments. Accordingly, cancer cells have to adapt for survival, but their metabolic plasticity remain incompletely understood. Notably, the successful adaptation to a harsh microenvironment further increases tumor aggression and resistance to antitumor treatments. In this study, using paired tumor-normal patient samples from non-small cell lung cancer (NSCLC), we found that the lung adenocarcinoma (LUAD) subtype exhibits a distinctive up-regulation of the metabolic hexosamine biosynthetic pathway (HBP), a side-branch pathway from glycolysis that synthesizes a major nucleotide sugar used in cellular glycosylation reactions. The HBP upregulation is accompanied by an increase in Coat protein complex II (COPII) components known to mediate trafficking of protein and lipid cargos from the ER towards the Golgi apparatus. The two molecular features are recapitulated under glucose scarcity, bestowing protective functions to LUAD cell lines. Mechanistically, HBP upregulation rescued a low glucose-induced deficiency of the first mannosylation step in the N-glycan building in the ER, rather than a deficiency in HBP-derived nucleotide sugar. This previously unknown function for the HBP, alongside the increased COPII-dependent transport, rescued the cell surface expression of a subset of glycoproteins, which included the epidermal growth factor receptor (EGFR). This mechanism counterbalanced the loss of the epidermal growth factor receptor (EGFR)-mediated anchorage-independent growth. Accordingly, expression of the HBP rate-limiting enzyme GFAT1 was correlated with wild type EGFR activation in LUAD patient samples. Notably, HBP and COPII upregulation distinguished LUAD from the lung squamous cell carcinoma subtype. Together, our data indicate that HBP and COPII play a key role in the adaptation of LUADs to low nutrient conditions.