Mécanismes moléculaires associés à la tolérance aux inhibiteurs de tyrosine kinase dans les adénocarcinomes pulmonaires

Molecular mechanisms of drug-tolerance to EGFR-targeted therapies in lung adenocarcinoma

• Auteur / Autrice : Camille Leonce
• Direction : Pierre Saintigny, Sandra Ortiz-Cuàran
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 29/11/2021
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Caroline Moyret-Lalle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Saintigny, Sandra Ortiz-Cuàran, Céline Gongora, David Tulasne, Julie Caramel, Antonio Maraver, Jean-Christophe Marine
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Céline Gongora, David Tulasne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines kinases

Résistance aux médicaments

Thérapie moléculaire ciblée

Adénocarcinome

Poumon -- Cancer

Mots clés libres

EGFR

Adénocarcinome pulmonaire

Thérapies ciblées

Résistance

Maladie résiduelle

Persitance

Tolérance

EGFR

Lung adenocarcinoma

Targeted therapies

Resistance

Drug persister cells

Drug tolerance

Résumé

Les cancers du poumon représentent la première cause de mortalité par cancer. Des altérations génétiques au sein du gène de l’EGFR ont été identifiées comme responsable de l’émergence d’adénocarcinomes pulmonaires par un mécanisme d’hyper-activation du récepteur. Malgré le développement de thérapies ciblées (EGFR-TKI) les patients présentent une réponse partielle aux traitements, avec la persistance de cellules tumorales constituant une maladie résiduelle. Il a récemment été démontré que ces cellules tolérantes (DTP) pouvaient être un réservoir à partir duquel des cellules résistantes pouvaient émerger. Les objectifs de mon projet de thèse ont été de mettre en évidence la présence de DTP sous EGFR-TKI, d’identifier les altérations moléculaires associées et de caractériser fonctionnellement leur impact sur l’émergence de ces cellules. Les résultats acquis pendant ma thèse ont permis de caractériser d’avantage le phénotype des cellules DTP et d’identifier un groupe de sérine thréonine kinases dérégulées intervenant initialement dans la modulation du cycle cellulaire. Nous avons démontré que les DTP maintenaient la synthèse protéique de ces kinases par un mécanisme d’adaptation traductionnel permettant notamment à l’une d’entre elles, de réactiver les voies de signalisations cellulaires tel un mécanisme de compensation. L’inhibition pharmacologique de cette kinase et de l’EGFR peut réduire de la proportion de DTP et à démontrer une efficacité sur les cellules résistantes. L’identification de cette vulnérabilité des DTP représente une piste intéressante pour cibler la maladie résiduelle et retarder l’émergence de la résistance.

Lung cancer is the leading cause of related cancer cell death. Activating mutations in the EGFR gene could drive in the emergence of lung adenocarcinomas through hyper-activation of the corresponding tyrosine kinase receptor. Despite the development of targeted therapies (EGFR-TKIs), patients usually respond partially to treatment and evidence persistence of tumor cells responsible for residual disease. Recently, these tolerant persiter cells (DTP) have been described as a reservoir from which drug resistant cells could emerge. The objectives my PhD project were to highlight the presence of DTPs under EGFR-TKI, to identify and functionally characterized molecular alterations associated with emergence of these cells. Thus, our results allowed to further characterize the DTP phenotype and to identify a group of dysregulated serine threonine kinases initially involved in cell cycle modulation. We demonstrated that DTP evidenced an adaptative translational mechanism responsible for maintenance of one of these kinases which could reactivate survival signaling pathways as a bypass track. Concomitant inhibition of this kinase with EGFR inhibition impacted the establishment of DTP and has also been effective on resistant cells. The identification of this DTP vulnerability constitutes an interesting candidate to target residual disease and to delay the emergence of resistance.