Netrin signaling function in human and non-human primates’ pluripotency regulation
Rôle de la signalisation Nétrine dans la régulation de la pluripotence du primate humain et non humain
Résumé
Pluripotency is defined by the ability of a cell to self-renew and to differentiate in to the three primary germ layers, mesoderm, ectoderm and endoderm. In the mouse, two types of pluripotency have been defined: naïve and primed, the former originating from the naïve epiblast of the pre-implantation embryo, and the latter from the post-implantation epiblast. These two states, despite sharing the core characteristics of pluripotency, differ in the molecular pathways and transcriptional networks underpinning their regulation. In primates, naïve pluripotency as defined in mice cannot be captured in vitro. In spite of the many protocols established to reprogram primed human cells to a “naïve-like” state, the issue remains unsolved, suggesting that other regulators of primates’ naïve pluripotency exist and remain to be identified. In the mouse, it has recently been shown that Netrin-1, a protein belonging to the Laminins superfamily, is a regulator of naïve pluripotency. In this work, we thus undertook to characterize Netrins family function in primates’ pluripotency regulation. We demonstrated that, unlike for the mouse and macaque, NTN1 expression is not associated with pluripotency in human, but rather triggers differentiation of naïve-like human pluripotent stem cells (PSCs) to mesodermal lineages. NTN1 antagonist DRAXIN, on the contrary, is enriched in the human pre-implantation epiblast and shields PSCs against NTN1-induced differentiating, therefore constituting a new potential regulator of pluripotency in human.
La pluripotence se définit comme la capacité d’une cellule à s’auto-renouveler et à se différencier dans les trois lignages primaires que sont le mésoderme, l’ectoderme et l’endoderme. Chez la souris, deux types de pluripotence ont été définis : la pluripotence naïve, trouvant son origine dans l’épiblaste pré-implantatoire, et la pluripotence amorcée, issue de l’épiblaste post-implantatoire. Ces deux types de pluripotence, bien que partageant les caractéristiques centrales précédemment citées, divergent sur les signaux moléculaires et les réseaux transcriptionnels qui les régissent. Chez les primates, la pluripotence naïve telle que définie chez la souris ne peut être capturée in vitro. En dépit de protocoles mis au point pour reprogrammer les cellules humaines amorcées vers un état « pseudo-naïf », cette problématique reste non résolue à ce jour, et suggère que la pluripotence chez le primate est régie par d’autres voies moléculaires encore non identifiées. Chez la souris, il a été récemment découvert qu’une molécule de la superfamille des laminines, Nétrine-1, est un régulateur de la pluripotence naïve, nous avons donc entreprit dans le présent projet de caractériser le rôle des Nétrines dans la pluripotence chez le primate. Nous avons démontré que l’expression de NTN1, contrairement au macaque et à la souris, n’est pas associée à la pluripotence chez l’homme, mais déclenche au contraire la différentiation des cellules souches pluripotentes humaines (CSPs) en lignages mésodermiques. L’antagoniste de NTN1, DRAXIN, est au contraire enrichi dans l’épiblaste pré-implantatoire humain et protège les CSPs de la différenciation induite par NTN1, constituant de ce fait un nouveau régulateur potentiel de la pluripotence chez l’homme.
Origine : Version validée par le jury (STAR)