Facteurs déclenchant et pathogenèse des syndromes neurologiques paranéoplasiques

Triggering factors and immunopathogenesis of paraneoplastic neurological syndromes

• Auteur / Autrice : Alberto Vogrig
• Direction : Jérôme Honnorat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 16/09/2021
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Neurosciences et Cognition (NSCo) (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut NeuroMyoGène (Lyon ; 2016-2021)
• Jury : Président / Présidente : Virginie Desestret
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Honnorat, Gian Luigi Gigli, Romana Höftberger, Roland Liblau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gian Luigi Gigli, Romana Höftberger, Roland Liblau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réponse immunitaire

Neurones

Cancer

Syndromes paranéoplasiques

Mots clés libres

Syndromes neurologiques paranéoplasiques

Immunothérapie

Cancer

Cancer du poumon à petites cellules

Complications neurologiques

Neurotoxicité

Tumeur testiculaire

Encéphalites auto-immunes

Paraneoplastic neurological syndromes

Autoimmune encephalitis

Neurological adverse events

Neurological toxicities

Immune checkpoint inhibitors

Immunopathology

Small cell lung cancer

Testicular cancer

Résumé

Les syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP) sont des affections rares à médiation immunitaire déclenchées par la présence d'un cancer et associées à des anticorps neuronaux spécifiques. Les SNP sont le produit d’une réaction du système immunitaire contre une tumeur entrainant une destruction de neurones du système nerveux. Ces mécanismes sont probablement liés à une combinaison de caractéristiques de l'hôte, du cancer associé et de facteurs environnementaux. Il est intéressant de noter que les patients atteints de SNP semblent avoir un meilleur pronostic tumoral que ceux qui ont un cancer histologiquement identique non associé à un SNP, ce qui indique que l'étude des troubles paranéoplasiques peut fournir des informations importantes pour la compréhension de l'immunité anti-cancéreuse. De plus, ils offrent une perspective unique pour comprendre les mécanismes sous-jacents à l'attaque des neurones dans le cadre des maladies autoimmunes. Malgré de nombreuses avancées dans la caractérisation clinique et biologique de ces syndromes, la pathogenèse du SNP reste encore largement obscure. L'hypothèse principale est qu'une réponse immunitaire aberrante est dirigée vers des antigènes neuronaux qui sont physiologiquement exprimés par le système nerveux et anormalement par les cellules cancéreuses. Cependant les mécanismes exacts de cette réaction immunitaire croisée sont totalement inconnus. A cet égard, l'analyse du déclenchement et des facteurs prédisposant aux SNP peuvent fournir des indices importants sur l'immunopathogenèse de ces troubles neurologiques. Il a été récemment démontré dans des contextes expérimentaux et cliniques que l'immunothérapie du cancer à l'aide d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) peut déclencher des troubles neurologiques similaires au SNP. Cependant, le spectre clinique des troubles neurologiques déclenchés par l'immunothérapie reste incomplètement compris, principalement en raison de la rareté de ces événements indésirables. Il a également été montré récemment que certaines tumeurs de patients atteints de SNP avaient des caractéristiques moléculaires distinctes qui pourraient expliquer la rupture de tolérance immune, mais aucune étude n'a examiné jusqu'à présent ces spécificités dans le cancer le plus fréquemment associée au SNP, qui est le cancer du poumon à petites cellules (CPPC). Notre projet de thèse visait à examiner les spécificités tumorales des SNP et le rôle de l'immunothérapie du cancer en tant que déclencheurs de SNP, afin d'améliorer nos connaissances cliniques et biologiques de ces syndromes et comprendre la physiopathologie de ces affections. Dans la première partie de ce projet de doctorat, qui comprend 4 études différentes et successives, nous décrivons le spectre clinique, les associations d'anticorps et la nature des troubles neurologiques déclenchés par les ICI. Dans la deuxième partie de ce travail de thèse, qui comprend 2 études, nous nous sommes intéressés aux mécanismes de la rupture de tolérance immunitaire dans les SNP. En conclusion, le présent projet de doctorat soutient le point de vue selon lequel l'association entre le cancer et le SNP est causale, et pas seulement temporelle, comme le soulignent les critères de diagnostic mis à jour. Des signatures génétiques spécifiques du cancer sont probablement responsables du déclenchement de la réponse immunitaire, qui peut à son tour entraîner une attaque immunitaire efficace contre la tumeur. De plus, le traitement par ICI peut induire des syndromes cliniquement et biologiquement similaires au SNP.

Paraneoplastic neurological syndromes (PNS) are rare immune-mediated conditions triggered by the presence of cancer and associated with specific neuronal antibodies. PNS occur at the intersection between immune system, tumor, and nervous system, where a combination of host characteristics, cancer-related specificities, and environmental factors may play a role. Interestingly, patients with PNS have a better prognosis than those with histologically identical cancers not associated to PNS, which indicates that the study of paraneoplastic disorders can provide important insights for the comprehension of anti-cancer immunity. In addition, they provide a unique perspective into the mechanisms underlying the attack of neurons in antibody-mediated neurological disorders. Despite many recent advances in the clinical and antibody characterization, the pathogenesis of PNS still remains largely obscure. The main hypothesis is that an aberrant immune response is directed towards neuronal antigens that are physiologically expressed by the nervous system and ectopically by cancer cells, however the exact mechanisms of this cross-immune reaction are totally unknown. In this regard, the analysis of triggering and predisposing factors of PNS can provide important clues into the immunopathogenesis of these neurological conditions. Firstly, it was recently demonstrated in both experimental and clinical settings that cancer immunotherapy using immune checkpoint inhibitors (ICI) can trigger neurological disorders similar to PNS. However, the clinical spectrum of these neurological disorders triggered by ICI remains incompletely understood, mostly due to the rarity of these adverse events. Secondly, it was speculated that the tumors of patients with PNS may have distinct molecular characteristics which might explain the immune tolerance breakdown, but no study has examined so far these specificities in the malignancy most frequently associated with PNS, which is small-cell lung cancer (SCLC). Thirdly, the immune mechanism of PNS which results in tumor regression still need to be elucidated. The present PhD project aimed at examining tumor specificities in PNS and cancer immunotherapy as relevant triggers of PNS, in order to improve our clinical and biological knowledge of these syndromes and the understanding on the pathophysiology of these conditions as well as to provide some answers to the three major points discussed above. In the first part of this PhD project, which includes 4 studies, we describe clinical spectrum, antibody associations, and outcome of neurological disorders triggered by ICI. In the second part of this PhD project, which includes 2 studies, we investigated the mechanisms through which the rupture of immune tolerance occurs in paraneoplastic disorders, leading to an immune attack against both the tumor and the nervous system. In conclusion, the present PhD project supports the view that the association between cancer and PNS is causal, and not merely temporal, as highlighted in the updated diagnostic criteria. Specific genetic signatures of cancer are likely responsible for triggering the immune response, which can in turn results in an efficient immune attack against the tumour. In addition, ICI treatment can induce syndromes clinically and biologically similar to PNS.