Mécanismes de préservation de l’endothélium vasculaire au cours du rejet cellulaire après transplantation d’organe

Mechanisms of vascular endothelium preservation during cell rejection after organ transplantation

• Auteur / Autrice : Thomas Barba
• Direction : Olivier Thaunat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 06/04/2021
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre International de Recherche en Infectiologie (Lyon ; 2013-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Arnaud Hot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Thaunat, Nuala Mooney, Marion Rabant, Antonino Nicoletti
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nuala Mooney, Marion Rabant

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules endothéliales

Réaction du greffon contre l'hôte

Rejet de greffe

Transplantation

Mots clés libres

Transplantation

Rejet cellulaire

Cellules endothéliales

Privilège immunologique

Solid organ transplantation

T cell mediated rejection

Endothelial cells

Immune privilege

Résumé

La transplantation d’organe est à l’heure actuelle la meilleure option thérapeutique des patients atteints de défaillance d’organe vital. Cependant, la durée de vie des greffons est limitée dans le temps. En effet, du fait de ses différences génétiques avec le donneur, le receveur peut développer après la transplantation une réponse allo-immune dirigée contre les antigènes spécifiques du donneur, un phénomène appelé « rejet ». La réponse allo-immune s’articule principalement en deux bras, dessinant ainsi deux types de rejet fondamentaux : le rejet cellulaire et le rejet médié par des anticorps spécifiques du donneur (ou rejet humoral). Ces deux types de rejet ont des présentations histologiques différentes : le rejet humoral affecte principalement les structures microvasculaires du greffon, alors que les lésions de rejet cellulaire concernent majoritairement les structures épithéliales et l’interstitium, et semblent épargner les structures microvasculaires du greffon, pourtant également d’origine allogénique. Les objectifs de ce travail de thèse étaient de mettre en évidence et d’expliquer la relative épargne de l’endothélium vasculaire du greffon au cours du rejet cellulaire. Des données de transcriptomique et l’analyse du niveau de transition endothélio-mesenchymateuse (EndMT) nous ont permis de démontrer l’existence d’une relative épargne de l’endothélium au cours du rejet cellulaire. Par la suite, nous avons pu montrer par des expériences de co-culture avec des lymphocytes T cytotoxiques (LTc) allo-réactifs que les cellules endothéliales ne bénéficient pas d’un privilège immunologique intrinsèque face à la cytotoxicité. Cependant, via un modèle murin et des biopsies de patients présentant un rejet cellulaire, nous avons pu démontrer, que in vivo, la durée d’interaction entre les LTc allo-réactifs et les cellules endothéliales était plus courte que celle avec les cellules tubulaires épithéliales du greffon. Enfin, avec un modèle in vitro couplant des expériences de cytotoxicité et de transmigration, nous avons montré que la diminution du temps de contact avec les effecteurs conférait une protection des cellules endothéliales face à la cytotoxicité. Ce travail a permis de démontrer la réalité de la compartimentation des dommages au cours du rejet cellulaire, et plus particulièrement d’expliquer la relative épargne de l’endothélium vasculaire qui est observée. Nous décrivons ainsi un nouveau modèle de privilège immunologique, non pas conféré par l’expression de molécules immunomodulatrices, mais en lien avec la nature dynamique de l’interaction de l’effecteur avec sa cible. Ces résultats obtenus dans le cadre du rejet cellulaire pourraient apporter des éclairages nouveaux dans d’autres domaines comme celui des vascularites systémiques.

Solid organ transplantation is currently the best therapeutic option for patients with end-stage organ failure. However, the lifespan of transplants is limited in time. Indeed, due to genetic differences between the recipient and the donor, the recipient may develop an allo-immune response to the donor's specific antigens after transplantation, a phenomenon known as "rejection". The allo-immune response is mainly composed of two arms, outlining two fundamental types of rejection: T cell mediated rejection (TCMR) and antibody-mediated rejection (AMR). These two types of rejection have different histological presentations: AMR mainly affects the microvascular structures of the graft, whereas TCMR lesions mainly concern the epithelial structures and interstitium. TCMR lesions seemingly spare the microvascular structures of the graft, despite their allogeneic origin. The objectives of this work were to evidence and explain the relative sparing of the vascular endothelium of the graft during cell rejection. Transcriptomic data and endothelial-mesenchymal transition (EndMT) scorings of rejection biopsies allowed us to evidence a relative endothelium sparing during TCMR. Subsequently, we were able to show by co-culture experiments with allo-reactive cytotoxic T lymphocytes (CTLs) that endothelial cells do not benefit from an intrinsic immunological privilege against cytotoxicity. However, using a mouse model and biopsies of patients with cell rejection, we were able to demonstrate in vivo, that the duration of interaction between allo-reactive cytotoxic T cells and endothelial cells was shorter than that with tubular epithelial cells of the graft. Finally, with an in vitro model combining cytotoxicity and transmigration experiments, we showed that the decrease in contact time with effectors conferred protection of endothelial cells against cytotoxicity. This work has thus allowed us to demonstrate the reality of compartmentalization of damage during TCMR, and more particularly to explain the relative sparing of the vascular endothelium that is observed. We thus describe a new model of immunological privilege, by no means conferred by the expression of immunomodulatory molecules, but rather related to the dynamic nature of the interaction of the effector with its target. These results obtained in the context of TCMR could shed new light in other areas such as systemic vasculitis.