Caractérisation du flux autophagique de cellules dendritiques humaines au cours de leur maturation : de l'individu sain au patient atteint de la maladie de Crohn

Characterization of autophagic flow of human dendritic cells during maturation : from healthy individuals to patients with Crohn's disease

• Auteur / Autrice : Gaëlle Quiniou
• Direction : Mathias Faure, Aurore Rozieres
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Science du vivant
• Date : Soutenance le 12/03/2021
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre International de Recherche en Infectiologie (Lyon ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Carole Kretz
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mathias Faure, Lucile Espert, Vincent Flacher, Nicolas Barnich
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Lucile Espert, Vincent Flacher

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladie de Crohn

Autophagie

Cellules dendritiques

Cellules humaines

Mots clés libres

Autophagie

Cellule dendritique

Maturation

Flux autophagique

Autophagy

Dendritic cell

Maturation

Autophagic flux

Résumé

Les cellules dendritiques sont des cellules clés du système immunitaire, passant d’un état immature dans les tissus à un état mature dans les organes lymphoïdes secondaires, notamment, à la suite de la détection de microorganismes infectieux. Parmi les fonctions biologiques régulant ces cellules, l’autophagie joue un rôle essentiel. Ce mécanisme du catabolisme cellulaire séquestre des composants cytosoliques au sein d’autophagosomes néoformés et les dégrade après fusion avec un lysosome. Alors que l’autophagie est généralement étudiée à un instant donné, il convient davantage d’analyser sa dynamique, appelée flux autophagique. Au cours de ma thèse, j’ai caractérisé trois paramètres cruciaux du flux autophagique : la vélocité, l’intensité et le temps de transition nécessaire à la formation d’autophagosomes. A partir de cette caractérisation, j’ai pu montrer que le flux présente des caractéristiques distinctes entre cellules dendritiques immatures et matures. Ce changement s’opère au cours de la maturation de ces cellules et quelle que soit l’origine du signal de maturation. Enfin, nous avons montré que les cellules dendritiques de patients atteints de la maladie de Crohn exprimant le variant autophagique à risque ATG16L1 T300A, perdent leur capacité à moduler le flux au cours de leur maturation. Ainsi, ces résultats décrivent une signature du flux autophagique propre à l’état immature versus mature des cellules dendritiques primaires humaines et ouvrent des perspectives dans la physiopathologie de la maladie de Crohn. L’étude du flux autophagique pourrait, à terme, être un paramètre pronostique de l’évolution et/ou de traitement personnalisés de la maladie.

Dendritic cells are key immune cells, from immature status in tissue to a mature status in secondary lymphoid organs, particularly after detection of infectious microorganisms. Among all biological functions that regulate those cells, autophagy plays a central role. This is a catabolic cellular mechanism that confine cytosolic components in autophagosome in formation and eliminate them after fusion with a lysosome. While autophagy is commonly study at the time t, it is better to analyze its dynamic, called autophagic flux. During my thesis, I have characterized three important parameters of the autophagic flux: the velocity, the intensity, and the time of transition that allow the formation of autophagosomes. From this characterization, we have shown distinct autophagic flux properties between immatures and matures dendritic cells. This modification occurs during the maturation process of those cells and independently of the maturation signal use. Finally, we have demonstrated that dendritic cells from Crohn disease patients that express the autophagic polymorphism ATG16L1 T300A, loose their ability to adapt their autophagic flux during their maturation. Thus, those results describe a specific autophagic flux signature which depend on the maturation status of primary human dendritic cells and open perspectives in the physiopathology of Crohn disease. Autophagic flux study could be, over time, a prognosis parameter of the evolution and/or personal treatment in this disease.