Les protéines externalisées : caractérisation du rôle de la vimentine dans les cancers du sein triple négatif et de la kératine 8 dans les cancers colorectaux et des voies aérodigestives supérieures

Externalized proteins : characterization of the role of vimentin in triple negative breast cancers and keratin 8 in colorectal and in head and neck squamous cell carcinoma

• Auteur / Autrice : Lucie Malet
• Direction : Jean-Jacques Diaz, Pierre Saintigny
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Oncologie
• Date : Soutenance le 29/01/2021
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Caroline Moyret-Lalle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Jacques Diaz, Pierre Saintigny, Julie Pannequin, Emmanuelle Charafe-Jauffret, Thierry Dubois, Séverine Guiu Lahaye
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julie Pannequin, Emmanuelle Charafe-Jauffret

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transition épithélio-mésenchymateuse

Cancer

Voies aéro-digestives supérieures

Cancer colorectal

Cancer du sein triple négatif

Mots clés libres

Plasticité cellulaire

Protéines externalisées

Vimentine externalisée

Kératine 8 externalisée

Cancer colorectal

Cancer des voies aérodigestives supérieures

Cancer du sein triple négatif

Cellular plasticity

Externalized proteins

Externalized vimentin

Externalized keratin 8

Triple negative breast cancer

Colorectal cancer

Head and neck squamous cell carcinoma

Résumé

La plasticité cellulaire est régulée par des mécanismes moléculaires multiples dont la compréhension est un des enjeux majeurs de la biologie du cancer. Parmi ces mécanismes, il est maintenant bien décrit que la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) joue un rôle clef dans le développement de certains cancers, dont les cancers du sein triples négatifs (CSTN). Par ailleurs, des études récentes démontrent la présence à la surface des cellules cancéreuses de protéines qui sont normalement exprimées dans le compartiment intracellulaire des cellules saines. Ainsi ces études décryptent peu à peu un autre aspect de la plasticité des cellules cancéreuses et montrent l’existence d’une classe de protéines, les protéines externalisées (e-Protéines). Parmi ces e-Protéines, nous pouvons citer la vimentine externalisée (e-VM) et la kératine 8 externalisée (e-K8). Mon projet de thèse a tout d’abord eu pour objectif de déterminer le rôle de la e-K8 dans la progression tumorale des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) et dans les cancers colorectaux (CCR) présentant une mutation KRAS en caractérisant son rôle dans l'invasion cellulaire induite par le plasminogène. Puis l’objectif principal de ma thèse a été l’étude de la e-VM dans les cancers présentant une EMT que sont les CSTN. Mon étude a eu pour objectif de déterminer son rôle dans la tumorigenèse des CSTN en 1) déterminant sa localisation à la surface des cellules de CSTN, 2) caractérisant son rôle dans les fonctions cellulaires et 3) décryptant les mécanismes moléculaires associés à son rôle dans le développement tumoral afin de caractériser la e-VM comme cible thérapeutique potentielle des cancers CSTN. En conclusion, mes travaux ont démontré que la e-K8 et la e-VM représentent des cibles thérapeutiques prometteuses dans le cas de cancers très agressifs que sont les cancers des VADS, CCR KRAS mutés et CSTN, et pour lesquels l’arsenal thérapeutique est très limité.

Cellular plasticity is regulated by multiple molecular mechanisms and understanding them is one of the major challenges in cancer biology. Among these mechanisms, it is now well described that the epithelial-mesenchymal transition (EMT) plays a key role in cancer development, including in triple negative breast cancers (TNBC). Moreover, recent studies have demonstrated the expression of proteins on cancer cells surface which are normally expressed in the intracellular compartment of healthy cells. Thus, these studies gradually highlight another cancer cells plasticity mechanism and the existence of a new class of proteins, the externalized proteins (e-Proteins). Among these e-Proteins, externalized vimentin (e-VM) and externalized keratin 8 (e-K8) can be mentioned. My first thesis project aimed to determine the role of e-K8 in tumor progression, in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) and also in colorectal cancers (CRC) mutated KRAS, by characterizing its role in plasminogen (Plg)-induced cell invasion. Then the main purpose of my thesis was to study the e-VM in EMT driven cancers, such as TNBC. My study aimed to determine its role in TNBC tumorigenesis by 1) determining its localization on the surface of TNBC cells, 2) characterizing its role in cellular functions and 3) deciphering the molecular mechanisms associated with its role in tumor development in order to characterize e-VM as a potential therapeutic target for TNBC. To conclude, my work has shown that e-K8 and e-VM represent promising therapeutic targets in very aggressive cancers such as HNSCC, CCR mutated KRAS and TNBC, for which the therapeutic arsenal is very limited.