Inhibiteurs glucosidiques de la glycogène phosphorylase : vers une approche multivalente et dynamique

Glucose based inhibitors of glycogen phosphorylase : toward a multivalent and dynamic approach

• Auteur / Autrice : Maxime Pommier
• Direction : Sébastien Vidal, David Gueyrard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 29/01/2021
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires (Villeurbanne, Rhône)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Marc Lancelin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sébastien Vidal, David Gueyrard, Sébastien Gouin, Chrystel Lopin-Bon, Annabelle Varrot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sébastien Gouin, Chrystel Lopin-Bon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs

Chimie combinatoire

Diabète non-insulinodépendant

Glycogène phosphorylase

Mots clés libres

Diabète

Glycogène phosphorylase

Multivalence

Chimie combinatoire dynamique

Glycochimie

Diabetes

Glycogen phosphorylase

Multivalency

Dynamic combinatorial chemistry

Carbohydrate chemistry

Résumé

La Glycogène Phosphorylase (GP) est une enzyme qui intervient dans la glycogénolyse du glycogène et qui entre donc dans le processus de libération de glucose libre dans le sang. Chez les patients atteints du diabète de type 2, la GP est donc une cible thérapeutique pour la régulation de la glycémie. Le site catalytique de la GP est la cible des analogues du glucose. Ainsi, de nombreux inhibiteurs glucosidiques ont été synthétisés au sein de notre laboratoire et ont montré une très bonne activité contre la GP. Dans ce projet, nous avons envisagé de nouveaux inhibiteurs en employant deux stratégies distinctes : (1) la conception et la synthèse de composés multivalents, et (2) l’emploi de la chimie combinatoire dynamique (CCD) pour l’identification rapide de nouveaux inhibiteurs. La multivalence, largement étudiée pour les interactions lectines/sucres, n’est que peu employée avec les enzymes. Nous avons conçu des glycoclusters multivalents par étude in silico puis synthèse multi-étapes. Les premières évaluations biologiques de ces plateformes ne montrent pas d’effet multivalent mais nous sommes actuellement en attente de plus de résultats pour statuer définitivement sur notre étude. La CCD utilise des briques moléculaires qui s’auto-assemblent via des liaisons réversibles pour générer à l’équilibre thermodynamique une bibliothèque de composés. Nous avons appliqué ce principe avec une brique de glucose modifié pour d’obtenir une bibliothèque de composés glucosidiques. L’introduction de la GP dans ces bibliothèques en équilibre permet de classer les différentes espèces de la bibliothèque en fonction de leur affinité pour la GP. La synthèse et l’évaluation biologique de ces composés nous a permis de vérifier le classement obtenu par l’expérience.

Glycogen Phosphorylase (GP) is an enzyme which is involved in the glycogenolysis of glycogen and which therefore enters into the process of releasing free glucose into the blood. In patients with type 2 diabetes, GP is therefore a therapeutic target for the regulation of blood sugar. The catalytic site of GP is the target of glucose analogues. Thus, many glucosidic inhibitors have been synthesized in our laboratory and have shown very good activity against GP. In this project, we have considered new inhibitors by employing two distinct strategies: (1) the design and synthesis of multivalent compounds, and (2) the use of dynamic combinatorial chemistry (CCD) for the rapid identification of new inhibitors of GP. Multivalency, widely studied for lectin-carbohydrate interactions, is not widely used with enzymes. We designed a multivalent glycocluster by in silico study followed by multi-step synthesis. The first biological evaluations of these platforms did not show the presence of a multivalent effect, but we are currently awaiting more results to make a final decision on our study. CCD uses molecular building blocks that self-assemble via reversible bonds to generate a library of compounds at thermodynamic equilibrium. We applied this principle with a modified glucose to obtain a library of glucosidic compounds. The introduction into these equilibrating libraries of GP allows the ranking of the various ligands candidates in the library according to their affinity for GP. The synthesis and biological evaluation of these compounds individually allowed us to verify the classification obtained by CCD.