Étude du rôle du microbiote intestinal dans la carcinogenèse colorectale : approches épidémiologiques

Investigating the role of the intestinal microbiota in colorectal cancer development : epidemiological approaches

• Auteur / Autrice : Semi Zouiouich
• Direction : Marc Gunter, Inge Huybrechts, Vitaly Smelov
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Épidémiologie
• Date : Soutenance le 20/01/2021
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre international de recherche sur le cancer
• Jury : Président / Présidente : Béatrice Fervers
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Gunter, Inge Huybrechts, Vitaly Smelov, Amanda Cross, Mathilde Touvier, Lars Engstrand, Melanie Deschasaux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Amanda Cross, Mathilde Touvier, Lars Engstrand

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dépistage

Insulinorésistance

Flore intestinale

Épidémiologie

Cancer colorectal

Mots clés libres

Epidemiologie

Microbiote intestinal

Cancer colorectal

Epidemiology

Gut microbiota

Colorectal cancer

Résumé

Le microbiome intestinal désigne l'ensemble des micro-organismes présents dans le tractus gastro-intestinal. Une symbiose dynamique entre l'hôte et le microbiome existe dans l'intestin et des interactions spécifiques entre le microbiome et le métabolisme de l'hôte, et son système immunitaire, sont essentielles pour façonner la physiologie de l'hôte. L'hypothèse que la perturbation de cette symbiose joue un rôle dans le développement de diverses maladies chroniques, y compris du cancer colorectal, a été émise. En effet, il existe de plus en plus de preuves expérimentales selon lesquelles le microbiome intestinal influence potentiellement le développement de tumeurs par le biais d'une dérégulation du métabolisme de l'hôte et de sa fonction immunitaire. Cependant, les données épidémiologiques reliant le microbiome intestinal à la carcinogenèse colorectale restent limitées car très peu de cohortes existantes ont collecté des échantillons fécaux. Les programmes de dépistage du cancer colorectal, dans lesquels des millions d'échantillons de selles sont prélevés chaque année, pourraient fournir de riches opportunités pour établir des cohortes basées sur la population avec des échantillons répétés et prospectivement collectés. La première partie de la thèse résume de manière systématique la littérature épidémiologique actuelle qui a été publiée au cours de la dernière décennie sur l'association entre le microbiome et le cancer. Nos résultats ont souligné que pour la plupart des indicateurs du microbiome, les preuves étaient encore trop faibles pour tirer des conclusions définitives concernant leur rôle dans le cancer. La deuxième partie de la thèse étudie l'association entre la résistance à l'insuline et l'inflammation - des facteurs de risque reconnus du cancer colorectal - et le microbiome intestinal, dans deux cohortes populationnelles : The Northern Finland Birth Cohort et TwinsUK. Notre étude a indiqué que des niveaux plus élevés de résistance à l'insuline et d'autres marqueurs de dysfonctionnement métabolique étaient associés à une diversité amoindrie du microbiome dans les deux cohortes, même après contrôle de l'obésité et d'autres facteurs. Enfin, la troisième partie de la thèse évalue la stabilité et la concordance du microbiome dans les échantillons fécaux prélevés à l'aide de différentes méthodes utilisées dans les programmes de dépistage du cancer colorectal en cours. Nos résultats suggèrent que les collections d'échantillons fécaux couramment utilisées, telles que les tests immunochimiques fécaux et les cartes de prélèvement sur papier, sont en général des supports appropriés pour mesurer la diversité microbiome, bien que des facteurs de stockage, tels que la température ambiante, puissent avoir un impact sur la stabilité de certaines méthodes. En outre, la collecte opportuniste d'échantillons fécaux dans des tubes à tests immunochimiques fécaux après le dépistage du cancer colorectal est probablement une méthode viable pour établir des cohortes avec des échantillons fécaux pré-diagnostics. Dans l'ensemble, cette thèse présente l'état de l'art sur les preuves épidémiologiques du rôle du microbiome dans la tumorigenèse. Elle fournit de nouvelles informations sur l'association des facteurs de risque métaboliques du cancer colorectal avec le microbiome intestinal dans les études populationnelles. Enfin, elle a généré d'importantes données méthodologiques sur l'impact des outils de collecte d'échantillons fécaux sur les mesures microbiennes nécessaires pour les futures recherches épidémiologiques sur le microbiome et le cancer colorectal, ainsi que sur d'autres maladies chroniques

The gut microbiome is the ensemble of microorganisms that inhabit the gastrointestinal tract. A dynamic host-microbiome symbiosis exists in the intestine and specific interactions between the microbiota and host metabolism and immune system are critical for shaping host physiology. Disturbance of this symbiosis has been hypothesized to play a role in the development of various chronic diseases, including colorectal cancer. Indeed, there is growing experimental evidence that the gut microbiome potentially influences tumor development through dysregulation of host metabolism and immune function. However, epidemiological data linking the gut microbiome with colorectal carcinogenesis remains limited as very few existing cohorts have collected fecal samples. Colorectal cancer screening programs, in which millions of stool samples are collected each year, might provide rich opportunities to establish population-based cohorts with repeated, prospectively collected samples. The first part of the thesis systematically summarizes the current epidemiological literature that has been published in the past decade on the association of the human microbiome with cancer. Our findings emphasised that for most microbiome indicators, the evidence was still too weak to draw firm conclusions in relation to their role in cancer. The second part of the thesis investigates the association between insulin resistance and inflammation - recognised colorectal cancer risk factors - and the gut microbiome in two population-based cohorts – the Northern Finland Birth Cohort and TwinsUK. Our study indicated that higher levels of insulin resistance and other markers of metabolic dysfunction were associated with lower microbiome diversity in both cohorts, even after control for obesity and other factors. Finally, the third part of the thesis evaluates microbiome stability and accuracy in fecal samples collected using different methods employed in ongoing colorectal cancer screening programs. Our findings suggest that commonly used fecal sample collections such as fecal immunotests and paper-based collection cards are, in general, suitable media for microbiome measurements though storage factors such as ambient temperature can impact on stability for some methods. In addition, the opportunistic collection of fecal samples in fecal immunochemical test tubes after colorectal cancer screening is likely a viable method for establishing cohorts with prediagnostic fecal specimens. Overall, this thesis presents the state-of-the-art on epidemiological evidence for the role of the microbiome in tumorigenesis, provides novel insights on the association of metabolic risk factors for colorectal cancer with the gut microbiome in population-based studies, and finally has generated important methodological data on the impact of fecal sample collection tools on microbial measurements that is needed for future epidemiological research on the microbiome and colorectal cancer, as well as other chronic diseases