Thèse soutenue

Glioblastome et méthionine-dépendance : identification des mécanismes moléculaires pour définir des nouvelles cibles thérapeutiques

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Auteur / Autrice : Maëlle Quéré
Direction : Bernard NamourShyue-Fang Hsu-Battaglia
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 16/12/2021
Etablissement(s) : Université de Lorraine
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition - Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux (Nancy)
Jury : Président / Présidente : Catherine-Laure Tomasetto
Examinateurs / Examinatrices : Bernard Namour, Shyue-Fang Hsu-Battaglia, Marc Denis, Isabelle Duluc, Jean-Louis Guéant
Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine-Laure Tomasetto, Marc Denis

Mots clés

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Résumé

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Contexte et Résultats préliminaires : Le glioblastome est la tumeur du cerveau la plus agressive. Il est constitué de populations cellulaires hétérogènes comme les cellules souches cancéreuses. Nous avons montré que, contrairement aux cellules adhérentes correspondantes, les « tumor spheres » dérivées des lignées cellulaires de glioblastomes sont méthionine-dépendantes. Les causes de cette méthionine-dépendance résident dans la baisse de l’expression des gènes impliqués dans le cycle cytosolique des folates et la diminution des concentrations des isoformes des folates. D’ailleurs, la supplémentation en 5, méthyl-tétrahydrofolate d’un milieu dépourvu de méthionine élimine la méthionine-dépendance et restaure la formation des « tumor spheres ». La raison pour laquelle le cycle des folates est réprimé est inconnue. Hypothèse : Dans la mitochondrie, le 10- formyl-tétrahydrofolate est converti en formate par MTHFD1 ou en CO2 et tétrahydrofolate par ALDH1L2 avec production de NADPH. Notre hypothèse est que, dans les « tumor spheres », le cycle des folates mitochondrial est reprogrammé vers la production de NADPH plutôt que de formate qui, dans les cellules saines, est dirigé vers le cytosol pour servir de précurseur des folates. Méthodes : Invalidation du gène ALDH1L2 dans les cellules U251 de glioblastome et étude du phénotype résultant. Résultats : Le KO du gène ALDH1L2 diminue la formation des « tumor spheres » et supprime la méthionine-dépendance. Le formate, ainsi que les métabolites du cycle des folates sont augmentés. Le NADPH est diminué et la production des ROS est augmentée illustrant l’implication du stress oxydatif dans la sénescence des cellules souches cancéreuses. Conclusion : ALDH1L2 est un régulateur majeur du flux des monocarbones et du stress oxydatif. Selon le contexte cellulaire, ALDH1L2 se transforme soit en un « robinet » ouvert qui alimente le cycle cytosolique des folates avec les précurseurs des isoformes des folates soit ALDH1L2 « aspire » les unités monocarbonées pour générer du CO2 et du NADPH qui lutte contre le stress oxydatif.