Rôle des cellules myéloïdes suppressives dans l’échappement des cellules tumorales à l’effet de la greffe contre la leucémie (GVL) et le contrôle de la réaction du greffon contre l’hôte (GVH) après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques humaines

Role of myeloid derived suppressive cells in the exhaust of tumor cells to the effect of graft versus leukemia (GVL), and control of graft-versus-host (GVH) response after allogeneic human hematopoietic stem cells

• Auteur / Autrice : Anne-Beatrice Notarantonio
• Direction : Marie-Thérèse Rubio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 25/11/2021
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Ingénierie moléculaire et physiopathologie articulaire (Vandœuvre-lès-Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Hermine
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Thérèse Rubio, Frédéric Baron, José Cohen, Maud D'Aveni-Piney, Marcelo de Carvalho Bittencourt
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Baron, José Cohen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réaction du greffon contre l'hôte

Leucémie

Cellules souches hématopoïétiques

Mots clés libres

MDSC

Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

GVH

Leucémie aiguë myéloïde

MDSC

Stem Cell Transplantation

GVHD

Acute Myeloid Leukemia

Résumé

La greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) allogéniques demeure le principal traitement curatif des hémopathies malignes évoluées. Son effet anti-tumoral appelé effet du Greffon contre la Leucémie, est véhiculé par les lymphocytes T (LT) du donneur contre les cellules tumorales du receveur. Il est étroitement lié à la survenue d’une maladie du greffon contre l’hôte (GVH), au cours de laquelle les LT alloréactifs peuvent attaquer les tissus sains. Le développement de la GVH sévère est pourvoyeuse de mortalité chez 10 à 20% des patients. Par ailleurs, l’absence de contrôle de la maladie malgré la greffe chez certains patients suggère qu’il existe des mécanismes d’échappement des cellules tumorales à la réponse immunitaire allogénique anti-tumorale. Les cellules myéloïdes suppressives (MDSC) ont été décrites dans le mi-croenvironnement tumoral comme capables d’inhiber la réponse immunitaire. L’équipe d’accueil a montré qu’il existait dans les greffons de cellules souches périphériques allogéniques des cellules monocytaires CD34+ capables d’inhiber la réponse T alloréactive. Dans le but de mieux comprendre l’immuno-évasion des cellules tumorales à la surveillance du système immunitaire du donneur après allogreffe de CSH et la régulation de l’activation des LT du donneur après la greffe, ce travail étudiait les différents types cellulaires (LT et MDSC) ainsi que leur fonctionnalité avant et à différents temps après greffe et de corréler les résultats au risque de rechute et de survenue de GVH post-greffe. D’autre part, un second objectif était de mettre au point une technique d’expansion de MDSC à grade clinique en vue du développement d’un produit de thérapie cellulaire préventif de la GVH chez l’Homme. L’analyse du répertoire lymphocytaire dans le sang périphérique des patients en rechute post-greffe a montré une augmentation de la proportion de LT Central mémoire (LTCM) CD4+ et LTCM CD4+ CD8+ à J28 ainsi qu’une augmentation de l ’expression des marqueurs d’épuisement à la surface et une baisse de la proportion de LT effecteur mémoire à J180. Concernant les MDSC, les patients en rechute avaient une propor-tion sanguine plus importantes de MDSC immunosuppressives à partir de J90. Au sujet du rôle des MDSC dans la survenue de GVH, la corrélation entre l’incidence de la GVH et la richesse des greffons en MDSC dépendait du type de greffe, suggérant que le facteur protecteur était lié à l’émergence de MDSC en post-greffe et non au contenu du greffon. Enfin, ce travail de thèse a permis de mettre au point une technique d’expansion à grade clinique de MDSC à partir de CD34+ de donneur sain dans le traitement préventif de la GVH. En conclusion, l’ensemble de ces résultats montre que les MDSC sont une « population cellulaire clef » dans l’immunomodulation post-greffe et dont les propriétés varient en fonction du con-texte.

The allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is the only curative treatment for advanced hematological malignancies. Its anti-tumor effect called Graft-versus-Leukemia effect is often associated with the occurrence of Graft versus Host Disease (GVHD). During this complication, alloreactive T cells (Tc) can attack some organs such as skin, liver or gastro-intestinal tract. Development of severe GVHD is associated with a high morbidity and is responsible for 10 to 20% mortality. However, the incidence of relapse in transplanted patients suggests the existence of inhibitory mecha-nisms of the anti-tumor allogenic Tcell response. After relapse the prognostic is pejorative. It is therefore important to better understand why some patients escape the immune surveillance after allogeneic HSCT as well as the mechanisms involved in the control of donor T cell activation leading to GVHD. Myeloid derived suppressive cells (MDSC) have been first described in the tumor micro-environment as cells with the capacity of inhibiting the anti-tumor immune response. The host team showed the presence, in G-CSF mobilized HSC grafts, of CD34+ monocytic MDSC that can control the allore-active Tc response in vitro and in vivo by inducing regulatory T cell and inhibiting donor Tc activation. The purpose of this work was to study subpopulation cells (Tc and MDSC) and their functionality before and after stem cell transplantation and finally to correlate these results to the occurrence of GVHD. The latter aim was to develop a technic for MDSC expansion for preventive treatment of GVHD. Compared to the no-relapse group, the immune reconstitution showed a higher propor-tion of Tc central memory CD4+ and Tc central memory CD4+ CD8+ and expression of exhaustion marker of Tc in periph-eral blood of patients. In the same group the proportion of Tc effector CD3+ was lower at D180 and the proportion of MDSC was higher from D90. Concerning the role of MDSC o n the occurrence of GVHD, results suggested the correlation de-pended on the emergence of MDSC induced by conditioning regimen. In parallel, a technic has been developed for MDSC’s expansion (from human CD34+ cell) and provided evidence for their immunosuppressive properties in vitro and in vivo. To conclude, this work revealed that MDSC are a heterogeneous population of cells which play a role in immunomodulation after stem-cell transplantation.