Modélisation et simulation moléculaire pour la compréhension des processus biologiques fondamentaux et le développement de nouveaux agents thérapeutiques contre le cancer et la Covid-19

Molecular modeling and simulation to understand the fundamental biological processes and develop novel therapeutic agents against cancer and Covid-19.

• Auteur / Autrice : Cecilia Hognon
• Direction : Antonio Monari, Stéphanie Grandemange
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 11/10/2021
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale C2MP - Chimie mécanique matériaux physique (Lorraine)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Physique et de Chimie théoriques (Nancy ; Metz)
• Jury : Président / Présidente : Elise Dumont
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Antonio Monari, Stéphanie Grandemange, Lucie Delemotte, Roberto Improta, Francesca Ingrosso, Jean-Luc Ravanat
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Lucie Delemotte, Roberto Improta

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biologie moléculaire

Cancer

SARS-CoV-2 (virus)

Virus à ARN

Épigénétique

ADN -- Réparation

Simulation par ordinateur

Dynamique moléculaire

Mots clés libres

Modification de l'ADN

Modélisation Moléculaire

Epigénétique

Virus ARN

Covid-19

Cancer

Molecular Modelling

DNA Modifications

Epigenetics

RNA viruses

Covid-19

Cancer

Résumé

Au cours de cette thèse, j'ai utilisé la modélisation moléculaire et des techniques de simulation pour répondre à des questions biologiques clés, dans le cadre de la compréhension des bases fondamentales du développement cancéreux et des mécanismes de réplication/diffusion virales, y compris ceux du SARS-CoV-2. En plus de rationaliser les bases moléculaires derrière les résultats biologiques critiques, y compris l'évaluation des propriétés thermodynamiques des agrégats biologiques clés, j'ai également étudié la conception moléculaire rationnelle possible de nouveaux agents thérapeutiques agissant comme antiviraux et anticancéreux. À cette fin, j'ai étudié l'induction et la réparation des lésions de l'ADN, ainsi que les bases de l'organisation du génome et de la compaction de l'ADN. Cela m'a également amené à prendre en compte la régulation épigénétique, la conception possible d'agents externes perturbant l'expression des gènes, et la régulation de voies de signalisation telles que l'homéostasie du fer. En outre, j'ai étudié les composants viraux clés du SARS-Cov-2, notamment la protéine Spike, certaines protéines non structurelles telles que le SARS Unique Domain, et l'organisation de son génome. Par ailleurs, je me suis également intéressée à la compréhension de la réponse du système immunitaire, et en particulier aux effets des variants de la protéine humaine STING, qui est capable de détecter la présence de matériel génétique endogène et de déclencher la réponse immunitaire appropriée. D'un point de vue méthodologique, l'utilisation d'une approche multi-échelle, combinant dans certains cas les méthodes classiques et QM/MM, a montré sa capacité à rationaliser les effets non seulement chimiques mais aussi biologiques et a ouvert la voie à des stratégies de conception rationnelle plus fortes.

During this Ph.D. thesis I have used state-of-the-art molecular modeling and simulation techniques to answer to key biological questions related to the fundamental bases of cancer development and to the mechanisms of viral replication and diffusion, including those of SARS-CoV-2. In addition to rationalize the molecular bases behind critical biological outcomes, including also the assessment of the thermodynamic properties of key biological aggregates, I have also studied the possible rational molecular design of novel therapeutic agents acting as antiviral and anticancer. To this end I have studied the induction and reparation of DNA lesions, as well as the basis of genome organization and DNA compaction. This has also brought me to take into accounts epigenetic regulation, the possible design of external agents perturbing gene expression, and the regulation of signaling pathways such as iron homeostasis. Furthermore, I have studied key viral components of SARS-Cov-2 including the spike protein, some non structural proteins such as the SARS Unique Domain, and the organization of its genome, for the formation of guanine quadruplexe sequences. Furthermore, I have also been interested in the understanding of immune system response, and in particular on the effects of variants on the human STING protein, which is able to sense the presence of endogenous genetic material and triggers the appropriate immune response. From a methodological point of view the use of multiscale approach, combining in some instance classical and QM/MM methods have shown its power in rationalizing not only chemical but biological effects and has paved the way to stronger rational design strategies.