Etude des mécanismes physiopathologiques à l’origine des dysfonctionnements du système nerveux central associés aux maladies rares du métabolisme de la vitamine B12 et innovation thérapeutique

Study of the molecular mechanisms at the origin of the neurocognitive impairment associated with rare genetic diseases of the vitamin B12 metabolism and therapeutic innovation

• Auteur / Autrice : Ziad Hassan
• Direction : Grégory Pourié, David Coelho
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 17/12/2021
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition - Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Stéphanie Grandemange
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : David Coelho, Marie-Pierre Moisan, Jean-Christophe Cassel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Pierre Moisan, Jean-Christophe Cassel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Innovations médicales

Système nerveux central -- Maladies

métabolisme

Cyanocobalamine

Mots clés libres

Maladies rares

Métabolisme B12

Troubles neurologiques

Déficits neurocognitifs

Innovation thérapeutique

Activateur SIRT1

Rare diseases

B12 metabolism

Neurological disorders

Neurocognitive deficits

Therapeutic innovation

SIRT1 activator

Résumé

Les défauts génétiques du métabolisme de la vitamine B12 ou cobalamine (cbl) conduisent à une diminution de l’activité de la méthionine synthase associée avec des modifications d’expressions géniques comme la diminution de l’expression de SIRT1. Les symptômes de ces patients sont d’ordre hématologique mais aussi neurologiques persistants malgré le traitement classique et la correction des paramètres biochimiques. L’objectif global de ce projet est de développer un traitement thérapeutique innovant pour les pathologies neurocognitives développées par ces patients, en utilisant deux modèles expérimentaux : un modèle de souris transgéniques Mtr KO dans les neurones et un modèle cellulaire de fibroblastes de patients touchés par les défauts génétiques cblC et cblG. Nos résultats montrent que la déficience de l'activité de la méthionine synthase est associée à des dysfonctionnements mitochondriaux dans les cellules des patients et à des troubles cognitifs dans le modèle de souris Mtr KO, avec des niveaux élevés de stress cellulaire dans ces deux modèles. Nos résultats après traitement par SRT2104 seul ou bien combiné avec la N-acétylcystéine démontrent que l'activation pharmacologique de SIRT1 et l'utilisation d'antioxydants améliorent les déficits cognitifs chez les souris et diminuent les niveaux de stress dans les cellules de patients. Ceci suggère que ce traitement pourrait représenter une approche innovante et complémentaire pour traiter les patients cblC et cblG qui répondent mal au traitement classique à la vitamine B12. Ces résultats pourraient être considérés comme une preuve de concept à d’éventuelles études cliniques ultérieures et ainsi contribuer au développement d’un traitement innovant dans le traitement des patients ayant un dysfonctionnement inné ou acquis du métabolisme de la vitamine B12.

Genetic defects in vitamin B12 or cobalamin (cbl) metabolism lead to a decrease in methionine synthase activity associated with changes in genes expression such as decreased expression of SIRT1. Patients with inherited defects affecting methionine synthase activity present mainly with hematological but also neurological symptoms that persist despite conventional treatment and correction of biochemical parameters. The overall objective of this project is to develop an innovative therapeutic treatment for the neurocognitive pathologies developed by these patients using two experimental models: a model of transgenic Mtr KO mice in neurons and a cellular model of fibroblasts from patients affected by the cblC and cblG genetic defects.Our results show that the deficiency of methionine synthase activity is associated with mitochondrial dysfunctions in patient cells and cognitive impairment in the Mtr KO mouse model, with high levels of cellular stress in both models. models. Our results after treatment with SRT2104 alone or combined with N-acetylcysteine demonstrate that pharmacological activation of SIRT1 and the use of antioxidants could improve the cognitive deficits in mice and decrease stress levels in patients' cells, suggesting that this treatment could represent an additionaland innovative approach to treat cblC and cblG patients who respond poorly to vitamin B12 treatment.These results could be considered as a proof of concept for possible subsequent clinical studies and thus contribute to the development of an innovative treatment for patients with innate or acquired dysfunction of vitamin B12 metabolism.Keywords:Rare diseases, B12 metabolism, neurological disorders, neurocognitive deficits, therapeutic innovation, SIRT1 activator.