Potentiel thérapeutique des S-nitrosothiols dans la prévention de l’athérosclérose : modulation de la métaplasie des monocytes et cellules musculaires lisses en cellules spumeuses

Therapeutic potential of S-nitrosothiols in the prevention of atherosclerosis : modulation of monocytes and smooth muscle cells metaplasia into foam cells

• Auteur / Autrice : Justine Bonetti
• Direction : Caroline Gaucher, Alfonso Pompella
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 03/11/2021
• Etablissement(s) : Université de Lorraine en cotutelle avec Università degli studi (Sienne, Italie)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cibles thérapeutiques, formulation et expertise pré-clinique du médicament (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Valérie Schini-Kerth
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Caroline Gaucher, Alfonso Pompella, Lars-Oliver Klotz
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Valérie Schini-Kerth, Lars-Oliver Klotz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Stress oxydatif

Inflammation

Thérapeutique

Athérosclérose

Mots clés libres

Athérosclérose

Cellules musculaires lisses

S-Nitrosothiols

Lipides oxydés

Stress oxydant

Inflammation

Smooth muscle cells

Macrophages

S-Nitrosothiols

Atherosclerosis

Oxidative stress

Inflammation

Résumé

L’athérosclérose est une maladie chronique, silencieuse, à évolution lente, caractérisée par la formation de plaques d’athérome. Celles-ci se forment suite à une accumulation de lipoprotéines de faible densité (LDL), de monocytes et de cellules musculaires lisses (CML) précédant leur métaplasie en cellules spumeuses. Cela conduit à la formation d’un noyau nécrotique et une possible calcification de l’artère. L’évolution de ces phénomènes est due à une combinaison entre l’inflammation et le stress oxydant. Deux types cellulaires majeurs sont impliqués dans la formation des plaques d’athérome : i) les monocytes qui se différencient en deux sub-populations de macrophages : pro-inflammatoires (M1) et anti-inflammatoires (M2) ainsi que ii) les CML, perdant leur phénotype contractile pour se dédifférencier vers un phénotype sécrétoire/prolifératif. Ainsi différenciées/dédifférenciées, les cellules acquièrent la capacité à internaliser les LDL oxydés (oxLDL) conduisant à la formation de cellules spumeuses. Le stress oxydant et l’inflammation engendrent également un dysfonctionnement de l’endothélium menant à une diminution de la biodisponibilité en monoxyde d’azote (NO), une oxydation des LDL et une prolifération/dédifférenciation des CML. Afin de pallier cette diminution de NO, l’utilisation de donneurs de NO, les S-nitrosothiols est envisagée. Formés par S-nitrosation, ils permettent d’augmenter la demi-vie de NO et de limiter le stress oxydant. Parmi eux, le S-nitrosoglutathion (GSNO), forme physiologique de transport et de stockage de NO, permettant ainsi de mimer des réservoirs physiologiques en NO. La première partie de ce manuscrit a été consacrée au développement d’un modèle cellulaire de différenciation monocytes/macrophages suivi de leur polarisation en macrophages M1 ou M2. Une deuxième partie s’est axée sur l’étude de l’impact de NO, et plus particulièrement de GSNO, sur la formation des cellules spumeuses. Enfin, en troisième partie, le développement d’un modèle cellulaire de dédifférenciation des CML à partir d’un stimulus induisant un stress oxydant, l’angiotensine II.

Atherosclerosis is a chronic disease, quiet, with a slow evolution, characterized by the formation of atherosclerotic plaques. These are formed further to an accumulation of low-density lipoproteins (LDLs), monocytes and smooth muscle cells (SMCs), followed by their metaplasia into foam cells. The whole leads to the formation of the necrotic core and a possible artery calcification. The evolution of these phenomena is due to a combination of inflammation and oxidative stress. Two major cell types are involved in atherosclerotic plaques formation: i) monocytes, differentiated into two sub-populations of macrophages: pro-inflammatory (M1) and anti-inflammatory (M2) as well as ii) SMCs, losing their contractile phenotype to dedifferentiate into a secretory/proliferative phenotype. Differentiated/dedifferentiated cells purchase the capacity to internalize oxidized LDLs (oxLDLs), allowing foam cells formation. Oxidative stress and inflammation cause also an endothelial dysfunction leading to a decrease of nitric oxide (NO) bioavailability, LDLs oxidation and a proliferation/dedifferentiation of SMCs. In order to compensate this decrease of NO, the use of NO donors, such as S-nitrosothiols, is considered. Formed by S-nitrosation, they increase NO half-life and limit oxidative stress. Among them, S-nitrosoglutathione (GSNO), a physiological storage form and transport of NO, allows to mimic physiological reservoirs of NO. The first part of this manuscript was devoted to the development of a cellular model of monocytes/macrophages differentiation followed by their polarization into M1- and M2-macrophages. The second part of this manuscript was centred on the study of the impact of NO, and more specifically of GSNO, on foam cells formation. Finally, in a third part, the development of a cellular model of SMC dedifferentiation from a stimulus inducing oxidative stress, angiotensin II.