Optimisation physico-chimique de films fonctionnalisés pour des applications cardio-vasculaires

Physicochemical optimization of functionalized films for cardiovascular applications

• Auteur / Autrice : Jordan Beurton
• Direction : Ariane Boudier, Philippe Lavalle
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 17/09/2021
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cibles thérapeutiques, formulation et expertise pré-clinique du médicament (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Grégory Francius
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ariane Boudier, Philippe Lavalle, Sophie Demoustier-Champagne, Nicolas Blanchemain, Corine Gerardin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Demoustier-Champagne, Nicolas Blanchemain

Mots clés

Mots clés contrôlés

Innovation

Biomatériaux

Appareil cardiovasculaire

Effets secondaires

Dispositifs médicaux implantables

Mots clés libres

Polyélectrolytes

Monoxyde d’azote

Dispositif médical implantable

Nanoparticules d’or

Hémocompatibilité

Gold nanoparticles

Polyelectrolytes

Nitric oxide

Implantable medical device

Blood compatibility

Résumé

Les dispositifs médicaux implantables (DMI) dédiés au système cardiovasculaire tels que les stents sont associés sur le long terme à un risque élevé de thrombose et/ou de resténose. Ces complications sont dues à des lésions endothéliales, à l'adsorption de protéines ou à la coagulation qui conduisent à l'occlusion du vaisseau. Dans ce contexte physiopathologique, le monoxyde d’azote (NO), un médiateur physiologique participant à l’homéostasie vasculaire, joue un rôle clé. L’objectif de ce projet repose sur le développement d’un revêtement de surface du DMI libérant NO sur une longue durée pour améliorer sa tolérance vasculaire et limiter la survenue des effets secondaires. Pour cela, un film multicouche alternant des polymères cationiques et anioniques et des nanoparticules d’or (AuNP) fonctionnalisées par des donneurs de NO de type S-nitrosothiols (RSNO) est développé, depuis la phase de fonctionnalisation de la surface jusqu’à son évaluation biologique en termes de biocompatibilité. Le chapitre 1 offre une revue de la littérature sur la création de biomatériaux présentant une activité biologique via la libération ou la génération de NO. Cette synthèse permet de sélectionner une stratégie de fonctionnalisation des surfaces au regard de l’effet thérapeutique attendu. Le chapitre 2 est dédié à l’aspect réservoir en NO. Il définit les conditions de construction des films multicouches permettant de concilier l’enrichissement en AuNP et la stabilité du film ainsi que les stratégies de fonctionnalisation par le NO. Le chapitre 3 se concentre sur l’interaction entre les films multicouches et le compartiment sanguin. L’hémocompatibilité de la surface est renforcée par l’ajout de poly(éthylène glycol) (PEG) créant une interface non hémolytique, non cytotoxique, antithrombotique et limitant l’adsorption protéique. Ainsi, l’ensemble de ces travaux identifie de nouvelles stratégies pour établir un revêtement actif et hémocompatible sur la surface de DMI.

Implantable medical devices (IMD) dedicated to the cardiovascular system, such as stents, are associated with a high long-term risk of thrombosis and/or restenosis. These complications are due to endothelial lesions, protein adsorption or coagulation leading to vessel occlusion. In this physiopathological context, nitric oxide (NO), an endogenous mediator involved in vascular homeostasis, plays a key role. The aim of this project is to develop a surface coating on the IMD that releases NO on a long-term period to improve its vascular tolerance and limit the occurrence of side effects. For this purpose, a multilayered film alternating cationic and anionic polymers and gold nanoparticles (AuNPs) functionalized by S-nitrosothiol (RSNO) NO donors is developed, from the surface functionalization to its biological evaluation in terms of biocompatibility. Chapter 1 provides a review of the literature on the creation of biomaterials with biological activity through the release or generation of NO. This review allows the selection of a surface functionalization strategy in relation to the expected therapeutic effect. Chapter 2 is dedicated to the NO reservoir and it defines the conditions of construction of multilayered films combining the enrichment in AuNP and the stability of the film as well as the strategies of functionalization by NO. The chapter 3 focuses on the interaction between multilayer films and the blood compartment. The hemocompatibility of the surface is enhanced by the addition of poly(ethylene glycol) (PEG) creating a non-hemolytic, non-cytotoxic, antithrombotic interface and limiting protein adsorption. Thus, all these works define the strategy for creating an active and hemocompatible coating applicable to a cardiovascular IMD.