Dérivés C-glycosidiques pour l’imagerie bimodale TEP/FPIR. Applications au marquage de dérivés peptidiques RGD

C-glycosyl compounds for bimodal PET/NIRF imaging. Application for RGD peptide labelling

• Auteur / Autrice : Julen Ariztia
• Direction : Sandrine Langle, Nadia Pellegrini-Moïse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 14/06/2021
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale C2MP - Chimie mécanique matériaux physique (Lorraine)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire lorrain de chimie moléculaire
• Jury : Président / Présidente : Andreea Pasc
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Langle, Nadia Pellegrini-Moïse, Philippe Compain, Franck Suzenet, Bertrand Kühnast
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Compain, Franck Suzenet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Traceurs (chimie)

Fluoration

Tomographie par émission

Glucides fluorés

Cyanines

Glucides

Mots clés libres

Dérivés C-glycosidiques

[3.3.0]furofuranone

RGD

Cyanine

Fluor-18

Imagerie bimodale

TEP

FPIR

C-glycosyl compound

[3.3.0]furofuranone

RGD

Cyanine

Fluor-18

Bimodal imaging

PET

NIRF

Résumé

Les travaux présentés dans cette thèse concernent des dérivés saccharidiques de type C-glycosidiques pour lesquels de nouvelles méthodologies synthétiques ainsi que des applications dans le domaine de l’imagerie TEP/FPIR ont été développées. Certains peptides possèdent un rôle majeur dans la thérapie et le diagnostic de diverses pathologies, le fait de les conjuguer à un fluorophore et un radioélément permet de réaliser des diagnostics précis et d’envisager des d’applications théranostiques par chirurgie. L’objectif a été de mettre au point la synthèse de sondes duales (radio)fluorées et fluorescentes pour l’imagerie bimodale TEP/FPIR. Ceci a nécessité une stratégie synthétique élaborée pour introduire un atome de fluor et un fluorophore de type cyanine, tous deux étant les sondes d’imagerie spécifiques TEP et FPIR. Deux stratégies principales ont été développées pour la synthèse de ces outils : la fonctionnalisation d’une plate-forme de type C-glycosidique comportant un motif [3.3.0]furofuranone et la fonctionnalisation d’une plate-forme de type C-glycosidique polyhydroxylée. Les stratégies de synthèse de type protection/déprotection ont permis la mise en place de ces divers éléments suivi de la conjugaison de deux peptides dérivés du RGD par réaction "Click" de type CuAAC. L’affinité de deux dérivés divalents fluorés et fluorescents vis à vis des intégrines est du même ordre de grandeur (40 nM) que celle du peptide seul, mettant en évidence le bénéfice de la divalence de l’agent. La radiofluoration d’une sonde duale a été réalisée avec succès permettant d’envisager des applications en imagerie in vivo par TEP et FPIR ainsi qu’en chirurgie guidée par fluorescence.

The work developed in this thesis deals with C-glycosyl compounds for which new synthetic methodologies and applications in PET/NIRF imaging have been developed. Some peptides have a major role in the therapy and diagnostic of diverse pathologies and their conjugation with a fluorophore and a radioelement allow precise diagnostic and potential theranostic applications by surgery. The goal was to develop the synthesis of (radio)fluorinated and fluorescent dual probes for bimodal PET/NIRF imaging. An elaborated synthetic strategy was required to introduce a fluorine atom and a cyanine-type fluorophore, both being the specific probes of PET and NIRF imaging. Two main strategies were developed for the synthesis of these tools: the functionalization of C-glycosyl derivative including a [3.3.0]furofuranone scaffold and the functionalization of polyhydroxylated C-glycosyl compound. The protection/deprotection synthetic strategies have made possible the setting up of these various elements followed by the conjugation of two peptidic RGD derivatives by CuAAC “Click” reaction. The affinity of the two fluorinated and fluorescent derivatives for the integrins was in the same range (40 nM) than the RGD peptide alone, highlighting the benefit of the divalence of the agent. The radiofluorination of a dual PET/NIRF probe have been successfully achieved, allowing application for in vivo PET and NIRF imaging as well as NIRF-guided surgery.